免疫関連の有害事象と免疫チェックポイント阻害薬の有効性 食品医薬品局が承認した免疫療法の適応を持つ消化器癌患者における免疫関連の有害事象と免疫チェックポイント阻害薬の有効性

Immune-Related Adverse Events and Immune Checkpoint Inhibitor Efficacy in Patients with Gastrointestinal Cancer with Food and Drug Administration-Approved Indications for Immunotherapy.

• Satya Das
• Kristen K Ciombor
• Sigurdis Haraldsdottir
• Yoanna Pumpalova
• Ibrahim H Sahin
• G Pineda
• Yu Shyr
• E P Lin
• Chih-Yuan Hsu
• Shih-Kai Chu
• Laura W Goff
• Dana B Cardin
• Mehmet A Bilen
• George A Fisher
• Christina Wu
• Jordan Berlin

抄録

はじめに:

免疫関連有害事象（IRAE）の発症は、さまざまな進行性悪性腫瘍患者から得られた新たなエビデンスに基づき、抗プログラムされた細胞死タンパク質1（PD-1）抗体反応の臨床バイオマーカーとなる可能性があります。この現象は、食品医薬品局（FDA）が承認した免疫チェックポイント阻害剤治療の適応を有する消化管（GI）がん患者の多疾患コホートにおいては、これまで報告されていませんでした。

INTRODUCTION: Immune-related adverse event (IRAE) onset may represent a clinical biomarker for anti-programmed cell death protein 1 (PD-1) antibody response based on emerging evidence from patients with various advanced malignancies. This phenomenon has not been previously reported in a multidisease cohort of patients with gastrointestinal (GI) cancer with Food and Drug Administration (FDA)-approved indications to receive immune checkpoint inhibitor therapy.

材料と方法:

本試験は、FDA承認の適応で抗PD-1抗体の投与を受けた消化器がん患者76人を対象とした多施設レトロスペクティブコホート解析であった。本試験の主要アウトカムおよび副次的アウトカムは、それぞれIRAEの存在に基づいた患者の無増悪生存期間（PFS）および全生存期間（OS）であった。PFSとOSはKaplan-Meier法で推定され、転帰解析にはIRAEの発症、患者の年齢、登録施設で調整したCox比例ハザードモデルが使用されました。

MATERIALS AND METHODS: The study was a multicenter retrospective cohort analysis of 76 patients with GI cancer who had received anti-PD-1 antibodies for FDA-approved indications. The primary and secondary outcomes of the study were progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) in patients based upon IRAE presence, respectively. PFS and OS were estimated by the Kaplan-Meier method; a Cox proportional-hazards model adjusted for IRAE onset, patient age, and enrolling institution was used to analyze outcomes.

結果:

IRAEを経験した患者では、経験しなかった患者と比較して、PFS中央値およびOS中央値が延長した（PFS：未到達[NR]対3.9ヵ月[ハザード比（HR）0.13、95％信頼区間（CI）0.05～0.3、p＜0.001]、OS.NR対7.4カ月［ハザード比（HR）0.11、95％信頼区間（CI）0.03～0.36、p＜0.001］］）。IRAEを経験した患者では、初期のIRAEの重症度、管理、発症までの時間のいずれにおいても、PFSとOSに有意な差は認められなかった。

RESULTS: Median PFS and OS were prolonged in patients who experienced IRAEs compared with those who did not experience them (PFS: not reached [NR] vs. 3.9 months [hazard ratio (HR) 0.13, 95% confidence interval (CI) 0.05-0.3, p < .001]; OS: NR vs. 7.4 months [HR 0.11, 95% CI 0.03-0.36, p < .001]). Among patients who experienced IRAEs, there were no significant differences in PFS and OS by either initial IRAE severity, management, or time to onset.

結論:

抗PD-1抗体投与中にIRAEを経験した消化器がん患者では、IRAEを発症しなかった患者と比較して、PFSとOSが有意に改善した。これらの知見は、他の腫瘍タイプの研究で得られた結果に加えているが、免疫チェックポイント阻害薬の反応のバイオマーカーとしてIRAEの発症を臨床的に採用する前に、より大規模なプロスペクティブ研究が必要である。

CONCLUSION: Patients with gastrointestinal cancer who experienced IRAEs while on anti-PD-1 antibodies demonstrated significant improvements in PFS and OS compared with their counterparts who did not develop IRAEs. Although these findings add to results from studies in other tumor types, larger prospective studies are needed prior to clinical adoption of IRAE onset as a biomarker for immune checkpoint inhibitor response.

実践への示唆:

免疫チェックポイント阻害薬の反応を予測する臨床バイオマーカーは、免疫腫瘍学の分野ではあまり研究されていない。免疫関連有害事象の発症は、そのようなバイオマーカーの一つであると考えられている。腫瘍の種類を超えて、免疫関連有害事象の発症は、抗プログラムされた細胞死タンパク質1（PD-1）抗体に対する反応と関連している。本研究の結果は、抗PD-1抗体を投与された消化器がん患者において初めてこのことを実証した。しかし、免疫関連有害事象の発症を免疫チェックポイント阻害薬の効果を予測するバイオマーカーとして臨床的に採用するには、免疫関連有害事象の特徴（重症度、部位、管理、発症時期）と免疫チェックポイント阻害薬の効果との間のニュアンスをよりよく理解するために、より大規模なプロスペクティブ研究が必要である。

IMPLICATIONS FOR PRACTICE: Predictive clinical biomarkers for immune checkpoint inhibitor response have been understudied in the field of immuno-oncology. Immune-related adverse event onset appears to be one such biomarker. Across tumor types, immune-related adverse event onset has been associated with response to anti-programmed cell death protein 1 (PD-1) antibodies. The results of this study demonstrate this for the first time in patients with gastrointestinal cancer receiving anti-PD-1 antibodies. Before immune-related adverse event onset can be adopted clinically as a predictive biomarker for immune checkpoint inhibitor response, however, larger prospective studies are needed to better understand the nuances between immune-related adverse event characteristics (severity, site, management, timing of onset) and immune checkpoint inhibitor effectiveness.

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