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タンパク質の恒常性維持の鍵を握るAAA+ ATPase p97の構造と機能
Structure and Function of the AAA+ ATPase p97, a Key Player in Protein Homeostasis.
PMID: 31939153 DOI: 10.1007/978-3-030-28151-9_7.
抄録
p97は、機能的に多様なAAA+（ATPases Associated with diverse cellular Activities）ATPasesのスーパーファミリーに属し、N末端の制御ドメインと2つの六量体ATPaseドメインが積み重なった中央のタンパク質伝導チャネルを形成していることを特徴としています。p97は非常に汎用性が高く、ユビキチンプロテアソームシステム（UPS）とオートファジーのようなタンパク質の品質管理メカニズムを含むタンパク質の恒常性を維持する上で重要な機能を持っているクロマチン、膜、高分子タンパク質複合体とプロテアソームによって分解またはリサイクルのいずれかである凝集体からポリユビキチン化されたタンパク質を分解するために。異なる細胞コンテキストの多種多様なp97の機能は、このように一過性のマルチタンパク質複合体の形成につながる、基質の認識と処理に関与している異なる補因子との同時関連によって反映されています。癌や神経疾患の発症には、蛋白質の恒常性の障害や蛋白質障害ストレスが関与していることが多く、癌におけるp97を含むUPSの標的化は、確立された薬理学的戦略となっています。本章では、多様な細胞プロセスの制御におけるp97インタラクトームの構造的および機能的側面を説明し、標的化されたがん治療におけるp97の役割について議論する。
p97 belongs to the functional diverse superfamily of AAA+ (ATPases Associated with diverse cellular Activities) ATPases and is characterized by an N-terminal regulatory domain and two stacked hexameric ATPase domains forming a central protein conducting channel. p97 is highly versatile and has key functions in maintaining protein homeostasis including protein quality control mechanisms like the ubiquitin proteasome system (UPS) and autophagy to disassemble polyubiquitylated proteins from chromatin, membranes, macromolecular protein complexes and aggregates which are either degraded by the proteasome or recycled. p97 can use energy derived from ATP hydrolysis to catalyze substrate unfolding and threading through its central channel. The function of p97 in a large variety of different cellular contexts is reflected by its simultaneous association with different cofactors, which are involved in substrate recognition and processing, thus leading to the formation of transient multi-protein complexes. Dysregulation in protein homeostasis and proteotoxic stress are often involved in the development of cancer and neurological diseases and targeting the UPS including p97 in cancer is a well-established pharmacological strategy. In this chapter we will describe structural and functional aspects of the p97 interactome in regulating diverse cellular processes and will discuss the role of p97 in targeted cancer therapy.