PPAR-β/δの活性化は、コラゲナーゼ誘発脳内出血マウスモデルにおいて、炎症とアポトーシスを抑制することで脳損傷を抑制する

Activation of PPAR-β/δ Attenuates Brain Injury by Suppressing Inflammation and Apoptosis in a Collagenase-Induced Intracerebral Hemorrhage Mouse Model.

• Xiangming Tang
• Kunning Yan
• Yingge Wang
• Yaping Wang
• Hongmei Chen
• Jiang Xu
• Yaoyao Lu
• Xiaohong Wang
• Jingyan Liang
• Xinjiang Zhang

抄録

脳損傷は、脳内出血（ICH）に伴う予後不良の主な原因として提案されている。また、核内受容体であるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体β/δ(PPAR-β/δ)が中枢神経障害の病態に重要な役割を果たしていることが明らかになってきています。本研究では、選択的 PPAR-β/δアゴニスト GW0742 を用いて、マウスモデルを用いて ICH 後の脳損傷に対する PPAR-β/δ活性化の保護効果を評価した。ICHは右尾状突起にコラゲナーゼを静脈内注射することで誘発された。ICH誘発後の脳損傷に対するPPAR-β/δ活性化の保護効果を調べるために、ICH誘発の30分前にGW0742（3mg/kg、体重）または生理食塩水（対照群）を腹腔内注射した。行動機能障害は受傷後24時間および72時間後に評価した。その後、全マウスを死亡させ、血腫体積、脳水分量、血液脳関門（BBB）透過性を評価した。脳損傷の定量化のためにTUNEL染色およびNISSL染色を行った。血腫周囲におけるPPAR-β/δ、インターロイキン(IL)-1β、腫瘍壊死因子(TNF)-α、Bcl-2関連Xタンパク質(Bax)、およびB細胞リンパ腫2(Bcl-2)の発現を免疫組織化学およびウェスタンブロット分析により調べた。GW0742を投与したマウスは、対照群と比較して重度の行動障害が有意に減少し、PPAR-β/δおよびBcl-2の発現増加を伴い、GW0742を投与した群ではIL-1β、TNF-αおよびBaxの発現増加が同時に減少していた。さらに、GW0742投与群では、脳浮腫とBBBリークが有意に減少した。また，GW0742投与群では，対照群に比べて神経細胞の消失が抑制され，血腫周囲組織のアポトーシスを起こす神経細胞の数が減少した。しかし、ICH後3日目には血腫量の有意な減少は認められなかった。これらの結果から、PPAR-β/δの活性化は、抗炎症および抗アポトーシス経路を介して、ICH誘発脳損傷に対して神経保護効果を発揮することが示唆された。

Brain injury has been proposed as the major cause of the poor outcomes associated with intracerebral hemorrhage (ICH). Emerging evidence indicates that the nuclear receptor, peroxisome proliferator-activated receptor β/δ (PPAR-β/δ), plays a crucial role in the pathological process of central nervous impairment. The present study was undertaken to evaluate the protective effects of PPAR-β/δ activation using a selective PPAR-β/δ agonist, GW0742, against brain injury after ICH in a mouse model. ICH was induced by intravenous injection of collagenase into the right caudate putamen. To examine the protective effect of PPAR-β/δ activation against ICH-induced brain injury, mice were either intraperitoneally injected with GW0742 (3 mg/kg, body weight) or saline (control group) 30 min before inducing ICH. Behavioral dysfunction was evaluated 24 and 72 h after injury. Then, all mice were killed to assess hematoma volume, brain water content, and blood-brain barrier (BBB) permeability. TUNEL and Nissl staining were performed to quantify the brain injury. The expression of PPAR-β/δ, interleukin (IL)-1β, tumor necrosis factor (TNF)-α, Bcl-2-related X-protein (Bax), and B-cell lymphoma 2 (Bcl-2) in the perihematomal area was examined by immunohistochemistry and western blotting analysis. Mice treated with GW0742 showed significantly less severe behavioral deficits compared to the control group, accompanied by increased expression of PPAR-β/δ and Bcl-2, and increased expression of IL-1β, TNF-α, and Bax decreased simultaneously in the GW0742-treated group. Furthermore, the GW0742-pretreated group showed significantly less brain edema and BBB leakage. Neuronal loss was attenuated, and the number of apoptotic neuronal cells in perihematomal tissues reduced, in the GW0742-pretreated group compared to the control group. However, the hematoma volume did not decrease significantly on day 3 after ICH. These results suggest that the activation of PPAR-β/δ exerts a neuroprotective effect on ICH-induced brain injury, possibly through anti-inflammatory and anti-apoptotic pathways.