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アピゲニンは、低酸素誘導因子1α-KV1.5チャネル経路の阻害を介してPASMCsのミトコンドリア依存性アポトーシスを誘導し、肺高血圧を抑制する
Apigenin attenuates pulmonary hypertension by inducing mitochondria-dependent apoptosis of PASMCs via inhibiting the hypoxia inducible factor 1α-KV1.5 channel pathway.
PMID: 31930969 DOI: 10.1016/j.cbi.2020.108942.
抄録
肺高血圧症（PH）は遠位性肺動脈リモデリングであり、主に肺動脈平滑筋細胞（PASMC）の異常増殖とアポトーシス抵抗性が原因である。天然の食餌性フラボノイドであるアピゲニンは、PASMCの増殖を抑制し、アポトーシスを誘導するPH予防薬として期待されている。本研究では、アピゲニンのPHに対する生物学的効果を調べた。スプラague-Dawley 雄性ラットを用いて慢性低酸素曝露により PH を誘導した。アピゲニンの投与により、PHの発症、低酸素誘発性右室肥大および肺動脈リモデリングが抑制され、確立したPHの進行が抑制された。さらに、アピゲニン投与により、ミトコンドリア依存性のアポトーシスが誘導された。そのメカニズムを探るために、ミトコンドリア膜電位（Δψm）とミトコンドリア依存性アポトーシス因子であるチトクロムC、BAX、Bcl-2、開裂カスパーゼ3、開裂カスパーゼ9を解析した。これらの結果から、アピゲニンは低酸素性PASMCsにおいてミトコンドリア依存性のアポトーシスを誘導し、PHを防御することが確認された。さらに、アピゲニンによる処理は、インビボおよびインビトロの両方で低酸素に誘導されたKV1.5発現の阻害を逆転させた。また、KV1.5の阻害剤であるジフェニルホスフィンオキシド-1（DPO-1）は、低酸素状態のPASMCにおいて、アピゲニン誘発性ミトコンドリア依存性アポトーシスを抑制した。さらに、アピゲニンが低酸素誘導因子1α（HIF-1α）シグナルを調節することで、ミトコンドリア依存性アポトーシスを活性化することを明らかにした。以上の結果から、アピゲニンはHIF-1α-KV1.5チャネル経路を阻害することでPHを抑制し、PASMCのミトコンドリア依存性アポトーシスを誘導することが明らかになった。
Pulmonary hypertension (PH) is distal pulmonary arterial remodelling and is mainly due to the abnormal proliferation and apoptosis resistance of pulmonary artery smooth muscle cells (PASMCs). Apigenin, a natural dietary flavonoid, is a promising PH preventive agent that inhibits PASMC proliferation and induces apoptosis. In this study, we investigated the biological effects of apigenin on PH. PH was induced in male Sprague-Dawley rats by chronic hypoxia exposure. Administration of apigenin prevented the development of PH, hypoxia-induced right ventricular hypertrophy and pulmonary arterial remodelling and prevented the progression of established PH in this model. Moreover, treatment with apigenin induced mitochondria-dependent apoptosis. To explore the underlying mechanisms, the mitochondrial membrane potential (Δψm) and the mitochondria-dependent apoptosis factors cytochrome C, BAX, Bcl-2, cleaved caspase 3, and cleaved caspase 9 were analysed. These results confirmed that apigenin induces mitochondria-dependent apoptosis in hypoxic PASMCs to protect against PH. In addition, treatment with apigenin reversed hypoxia-induced inhibition of KV1.5 expression both in vivo and in vitro. The KV1.5 inhibitor diphenyl phosphine oxide-1 (DPO-1) abrogated apigenin-induced mitochondria-dependent apoptosis in hypoxic PASMCs, suggesting that KV1.5 is implicated in apigenin-induced mitochondria-dependent apoptosis. Furthermore, functional studies revealed that apigenin activated mitochondria-dependent apoptosis by modulation of hypoxia-induced factor 1α (HIF-1α) signalling. Together, our study shows that apigenin attenuates PH via inhibiting the HIF-1α-KV1.5 channel pathway to induce PASMC mitochondria-dependent apoptosis.
Copyright © 2020. Published by Elsevier B.V.