共翻訳フォールディングにより、誤ったフォールディングを起こしやすいタンパク質は、深いキネティックトラップを回避することができます

Cotranslational folding allows misfolding-prone proteins to circumvent deep kinetic traps.

• Amir Bitran
• William M Jacobs
• Xiadi Zhai
• Eugene Shakhnovich

抄録

多くの大型タンパク質は、in vitroでのフォールディングが遅いか、非効率的であることに悩まされています。タンパク質が共翻訳的に折り畳みを開始すれば、生体内でこの問題が緩和されることは以前から知られていました。しかし、この問題を改善する分子メカニズムは、これまでに十分に確立されていませんでした。この問題を解決するために、我々は全原子シミュレーションをベースとしたアルゴリズムを用いて、様々な大型タンパク質ドメインのフォールディング特性を初期鎖長の関数として計算した。その結果、ある種のタンパク質については、熱力学的安定性と高速フォールディング速度の両方をもたらす狭い鎖長の窓が存在することがわかった。これを超えると、C末端残基が関与する非ネイティブな相互作用によってフォールディングが劇的に遅くなることがわかった。このように、共翻訳フォールディングは、タンパク質がこの最適な長さの窓を利用することができ、その結果、キネティックトラップを回避することができるため、有益であると予測されています。興味深いことに、これらのタンパク質の配列の多くは、この最適なウィンドウで合成を遅くする可能性のある保存されたまれなコドンを含んでおり、合成速度はフォールディングを最適化するように進化的に調整されている可能性があることを示唆している。キネティックモデルを用いて、特定の条件下では、このような合成速度の低下は、これらの初期鎖が折りたたまれるまでの時間を長くすることで、実際に共翻訳フォールディングの効率を向上させることを示した。対照的に、他のタンパク質は、重要な非ネイティブ相互作用がないために共翻訳フォールディングの恩恵を受けないと予測され、実際にこれらのタンパク質の配列は保存されたC末端のレアコドンを欠いていた。一緒に、これらの結果は、細胞内の適切なタンパク質の折りたたみを促進する要因に光を当てるとどのように生体分子の自己組織化は進化的に最適化される可能性があります。

Many large proteins suffer from slow or inefficient folding in vitro. It has long been known that this problem can be alleviated in vivo if proteins start folding cotranslationally. However, the molecular mechanisms underlying this improvement have not been well established. To address this question, we use an all-atom simulation-based algorithm to compute the folding properties of various large protein domains as a function of nascent chain length. We find that for certain proteins, there exists a narrow window of lengths that confers both thermodynamic stability and fast folding kinetics. Beyond these lengths, folding is drastically slowed by nonnative interactions involving C-terminal residues. Thus, cotranslational folding is predicted to be beneficial because it allows proteins to take advantage of this optimal window of lengths and thus avoid kinetic traps. Interestingly, many of these proteins' sequences contain conserved rare codons that may slow down synthesis at this optimal window, suggesting that synthesis rates may be evolutionarily tuned to optimize folding. Using kinetic modeling, we show that under certain conditions, such a slowdown indeed improves cotranslational folding efficiency by giving these nascent chains more time to fold. In contrast, other proteins are predicted not to benefit from cotranslational folding due to a lack of significant nonnative interactions, and indeed these proteins' sequences lack conserved C-terminal rare codons. Together, these results shed light on the factors that promote proper protein folding in the cell and how biomolecular self-assembly may be optimized evolutionarily.