Ezh2依存性H3K27me3修飾は、骨芽細胞におけるCYP24A1遺伝子発現のビタミンD3依存性エピジェネティック制御を動的に制御することを明らかにした

Ezh2-dependent H3K27me3 modification dynamically regulates vitamin D3-dependent epigenetic control of CYP24A1 gene expression in osteoblastic cells.

• Daniel Moena
• Gino Nardocci
• Elvis Acevedo
• Jane Lian
• Gary Stein
• Janet Stein
• Martin Montecino

抄録

エピジェネティックな制御は、哺乳類細胞における遺伝子転写の制御に不可欠である。最も重要なエピジェネティックなメカニズムの中には、染色体ヒストンタンパク質の翻訳後修飾に関連するものがあり、これはクロマチン構造を調節し、転写をサポートするコンピテンシーのためのプロモーター調節要素へのアクセス性を増加させる。重要なヒストンマークは、転写を抑制するためにポリコム群複合体PRC2の触媒サブユニットであるEzh2によって媒介されるリジン残基27（H3K27me3）におけるヒストンH3のトリメチル化である。また、活性型ビタミンD代謝物である1,25(OH)Dを細胞に投与すると、CYP24A1遺伝子の転写が活性化され、ビタミンD3レベルの生理的制御に不可欠な24-水酸化酵素をコードしている。本研究では、1,25(OH)Dが存在しない骨芽細胞において、CYP24A1遺伝子プロモーターへのEzh2によるH3K27me3の沈着が、CYP24A1遺伝子の転写抑制に必要な制御因子であることを明らかにした。1,25(OH)Dに依存したCYP24A1遺伝子の転写活性化は、プロモーターからのEzh2の迅速な放出と、H3K27me3特異的デメチラーゼUtx/Kdm6aの結合を伴い、それによってH3K27me3マークが消去される。重要なことは、CYP24A1遺伝子プロモーターにおけるH3K27me3の濃縮度の変化は、1,25(OH)Dの除去後に急速に再取得されるため、非常に動的であることを見いだしたことである。

Epigenetic control is critical for the regulation of gene transcription in mammalian cells. Among the most important epigenetic mechanisms are those associated with posttranslational modifications of chromosomal histone proteins, which modulate chromatin structure and increased accessibility of promoter regulatory elements for competency to support transcription. A critical histone mark is trimethylation of histone H3 at lysine residue 27 (H3K27me3), which is mediated by Ezh2, the catalytic subunit of the polycomb group complex PRC2 to repress transcription. Treatment of cells with the active vitamin D metabolite 1,25(OH) D , results in transcriptional activation of the CYP24A1 gene, which encodes a 24-hydroxylase enzyme, that is, essential for physiological control of vitamin D3 levels. We report that the Ezh2-mediated deposition of H3K27me3 at the CYP24A1 gene promoter is a requisite regulatory component during transcriptional silencing of this gene in osteoblastic cells in the absence of 1,25(OH) D . 1,25(OH) D dependent transcriptional activation of the CYP24A1 gene is accompanied by a rapid release of Ezh2 from the promoter, together with the binding of the H3K27me3-specific demethylase Utx/Kdm6a and thereby subsequent erasing of the H3K27me3 mark. Importantly, we find that these changes in H3K27me3 enrichment at the CYP24A1 gene promoter are highly dynamic, as this modification is rapidly reacquired following the withdrawal of 1,25(OH) D .

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