抗体代替フォーマット：抗体フラグメントと新しいフレームワーク

[Antibody alternative formats: antibody fragments and new frameworks].

• Olivier Kitten
• Pierre Martineau

抄録

抗体は、今や多くの治療分野で日常的な分子として認識されており、もはやがんや炎症に限定されるものではありません。このような分野の爆発的な拡大は、従来の抗体とは異なるがインスピレーションを受けた分子によってより良く満たされることができる新たなニーズにつながっている。特に、抗体分子は、免疫系細胞をリクルートする能力、二価性、または高い血漿半減期など、必ずしも必要とされない複数の機能を有している。しかし、ほとんどの用途では、高い親和性と特異性をもってほぼすべての分子パートナーを認識するその顕著な能力は、保存されなければならない。さらに、抗体は非常に大きな分子であり、生産するには高価であり、また、攻撃的な媒体での使用を制限する限られた物理化学的特性を有している。最後に、特定の治療用途では、抗体分子のサイズが大きいために、組織内での拡散が制限され、アクセス性の悪い分子構造の一部の認識が妨げられることもある。これらの制限に対処するために、過去20年の間に、抗体全体に代わる多くのフォーマットが開発されてきました。これらの新しいフォーマットは、バイオテクノロジー、in vitroおよびin vivo診断、および治療のような多くの分野での応用が見出されています。この分野をカバーする分子の2つの大きなファミリーが、このミニレビューで紹介されます。第一のファミリーは、古典的な抗体断片（Fab, scFv）やラクダやサメ由来の抗体（VHH, V-NAR）のように、サイズを小さくして抗体をベースにしたものである。第二のファミリーは、まず、極限培地での安定性やバクテリアのような単純で経済的な系での生産性など、所望の特性を満たすフレームワークを同定し、in vitro 分子誘導進化法に基づく手法を用いて抗体と同等の結合特性をグラフト化することで開発されたものである。このミニレビューでは、最先端の分子に焦点を当てるが、この分野は急速に進化している。これらの分子、あるいはこれらのアプローチの多くは特許でカバーされており、多くの場合、若い革新的な企業によって開発されており、そのうちのいくつかはすでに大規模な製薬グループに買収されていることに注意すべきである。

Antibodies are now recognized as routine molecules in many therapeutic fields, no longer restricted to oncology and inflammation. This explosion of the field leads to new needs that can be better fulfilled by molecules inspired but different from conventional antibodies. In particular, the antibody molecule has multiple functions that are not always necessary, such as its ability to recruit immune system cells, its bivalency, or its high plasma half-life. However, in most applications, its remarkable ability to recognize almost any molecular partner with high affinity and specificity must be preserved. In addition, antibodies are very large molecules, expensive to produce and having limited physicochemical properties that limit their use in aggressive media. Finally, in certain therapeutic applications, the large size of the antibody molecule may also limit its diffusion in tissues and prevent the recognition of some poorly accessible molecular structures. To address these limitations, many alternative formats to whole antibodies have been developed over the last twenty years. These new formats have found applications in many fields like biotechnology, in vitro and in vivo diagnosis, and therapy. Two large families of molecules cover this field and will be presented in this mini-review. The first family is based on antibody by reducing its size, such as classical antibody fragments (Fab, scFv) or those derived from camels or sharks (VHH, V-NAR). The second family was developed by first identifying frameworks fulfilling the desired properties, in particular the stability in extreme medium and the productivity in simple and economic systems like bacteria, then by grafting binding properties comparable to antibodies using methods based on in vitro directed molecular evolution techniques. This mini-review will focus on the most advanced molecules but the field is quickly evolving. It should be noted that many of these molecules, or even these approaches, are covered by patents and are often developed by young innovative companies, some of which have been already bought by large pharmaceutical groups.

タイトル:

反社会的勢力のためのオルタナティヴ・フォーマット - 破片と新しいシャルペンテス.

Title: Les formats alternatifs aux anticorps - Fragments et nouvelles charpentes.

抄録:

これらの抗悪性腫瘍剤は、癌治療や炎症治療に効果があるとされている大規模な抗悪性腫瘍剤の中での使用が重要であることは言うまでもありません。このドメーヌの爆発は、新しい新しいものにつながりますが、これは、インスピレーションを受けたモルキュールが異なるクラスの抗悪性腫瘍剤によって、より多くのことが起こる可能性があります。特に、防虫剤は、その能力のように、必要以上の機能を備えていません。これは、免疫システムの細胞を再構築したり、二元的に二重構造にしたり、形質転換を行うことができることに由来しています。このように、大部分のアプリケーションでは、再利用可能な分子標的の偵察能力と偵察の多様性が保全されています。また、防錆剤は、非常に高い強度を誇るモルキュールであり、生産性が高く、物理化学的に制限された特性を有しているため、進行性の高い環境下での使用には適していません。これらの制限に対応するために、多くの代替フォーマットが数年前から開発されています。これらのアプリケーションは、バイオテクノロジー、in vitroおよびin vivoの診断および治療の分野で使用されています。また、2つの大規模なモルキュール・ファミリーが、このシャンパンの開発に貢献し、このミニ・レヴューに掲載されています。1つ目のファミリでは、防虫剤の多様な性質に加えて、分類された防虫剤の断片（Fab、scFv）や、カムリデスやレクイン（VHH、V-NAR）で証明されたものなど、尾行を再現することで、防虫剤の多様性にも注目しています。第3世代のファミリーは、最終的には、このような製品の一部として開発されました。このような状況下では、外部環境の安定性やシンプルで生産性の高いシステムを構築することはもちろんのことですが、そのような環境下での安定性や生産性を向上させることが重要な課題となります。また、バクテリーの利用などの生産性の向上と、インビトロで行われている分子生物学的な進化の方法による防虫剤との比較が可能な連携の利点を提供しています。Cette mini-revue se concentrera sur les molécules les plus avancées, mais le domaine est en très forte et rapide expansion.これは、これらの製品の多くが、これらの承認を受けていることを示していますが、これらの製品の多くは、これらの製品が、これらの承認を受けていることを示しています。このような状況の中で、当社は、「医薬品の製造・販売」を行っておりますが、その中でも「医薬品の製造・販売」を行っている企業があります。

Abstract: Les anticorps sont désormais devenus d’une utilisation courante dans un large champ thérapeutique qui n’est plus restreint à la cancérologie et à l’inflammation. Cette explosion du domaine conduit à des besoins nouveaux qui peuvent être mieux remplis par des molécules inspirées mais différentes des anticorps classiques. En particulier, la molécule anticorps a de multiples fonctions qui ne sont pas toujours nécessaires, comme sa capacité à recruter les cellules du système immunitaire, à se lier de façon bivalente à sa cible ou à présenter une demi-vie plasmatique élevée. En revanche, dans la grande majorité des applications, sa remarquable capacité à reconnaître spécifiquement sa cible moléculaire et surtout sa diversité de reconnaissance doivent être conservées. De plus, les anticorps sont des molécules de très haut poids moléculaire, coûteuses à produire et qui présentent des propriétés physicochimiques limitées ne permettant pas leur utilisation dans des milieux agressifs. Finalement, dans certaines applications thérapeutiques, la grande taille de la molécule (environ 150 kDa) peut également limiter sa diffusion dans les tissus et empêcher la reconnaissance de certaines structures moléculaires peu accessibles. Pour répondre à ces limitations, de nombreux formats alternatifs aux anticorps entiers ont été développés au cours de ces vingt dernières années. Les applications couvrent les domaines de la biotechnologie, du diagnostic in vitro et in vivo et de la thérapie. Deux grandes familles de molécules permettent de couvrir ce champ et seront présentées dans cette mini-revue. Une première famille s’appuie sur la diversité naturelle des anticorps mais en en réduisant la taille, comme les fragments d’anticorps classiques (Fab, scFv) ou ceux provenant des camélidés ou des requins (VHH, V-NAR). La deuxième famille a été développée en partant des propriétés finales désirées et notamment la stabilité en milieu extrême et la productivité en système simple et économique de production comme l’utilisation de bactéries et en y greffant des propriétés de liaison comparables aux anticorps par des méthodes d’évolution moléculaire dirigée in vitro. Cette mini-revue se concentrera sur les molécules les plus avancées, mais le domaine est en très forte et rapide expansion. Il faut noter que beaucoup de ces molécules, voire ces approches, sont couvertes par des brevets et sont souvent développées dans le cadre de jeunes sociétés innovantes dont certaines ont déjà été rachetées par de grands groupes de la pharmacie.

© 2019 médecine/sciences – Inserm.