サルモネラ菌分泌エフェクターSALA/SteEは、サイトカイン受容体シグナルを模倣してSTAT3を活性化する

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Cell Host Microbe.2020 01;27(1):129-139.e4. S1931-3128(19)30594-3. doi: 10.1016/j.chom.2019.11.012.Epub 2019-12-31.

サルモネラ菌分泌エフェクターSALA/SteEは、サイトカイン受容体シグナルを模倣してSTAT3を活性化する

The Salmonella Secreted Effector SarA/SteE Mimics Cytokine Receptor Signaling to Activate STAT3.

Kyle D Gibbs
Erica J Washington
Sarah L Jaslow
Jeffrey S Bourgeois
Matthew W Foster
Robyn Guo
Richard G Brennan
Dennis C Ko

PMID: 31901521 PMCID: PMC6952535. DOI: 10.1016/j.chom.2019.11.012.

抄録

細菌は、宿主のシグナル伝達を巧みに利用し、それを覆すことができます。典型的な例として、サルモネラ菌は2つのタイプ3分泌系を用いて、サルモネラ菌の侵入、細胞内ニッチの確立、免疫応答の調節を促進するエフェクタータンパク質を注入しています。我々は以前、サルモネラの抗炎症反応活性化因子 SarA（Stm2585、GogC、PagJ、SteE）が宿主の転写因子 STAT3 を活性化し、免疫調節性 STAT3 標的の発現を促進することを実証した。ここで、我々は、SarAが糖タンパク質130（gp130、IL6ST）の細胞質ドメインを模倣していることを、配列、機能、および生化学的測定によって実証した。SarAはYxxQモチーフでリン酸化されており、gp130よりも高い親和性でSTAT3への結合を促進する。SarAの機能は、通常のgp130シグナルとは異なり、JAKに依存しないが、代謝と発生の重要な制御因子であるGSK-3を必要としている。我々の結果は、SALAが宿主のリン酸化を受けてSTAT3活性化複合体をリクルートし、サイトカイン受容体の活性化を回避していることを明らかにした。gp130のエフェクター模倣は、GSK-3が正常なサイトカインシグナルを制御し、代謝と免疫のクロストークを可能にする可能性があることを示唆している。

Bacteria masterfully co-opt and subvert host signal transduction. As a paradigmatic example, Salmonella uses two type-3 secretion systems to inject effector proteins that facilitate Salmonella entry, establishment of an intracellular niche, and modulation of immune responses. We previously demonstrated that the Salmonella anti-inflammatory response activator SarA (Stm2585, GogC, PagJ, SteE) activates the host transcription factor STAT3 to drive expression of immunomodulatory STAT3-targets. Here, we demonstrate-by sequence, function, and biochemical measurement-that SarA mimics the cytoplasmic domain of glycoprotein 130 (gp130, IL6ST). SarA is phosphorylated at a YxxQ motif, facilitating binding to STAT3 with greater affinity than gp130. Departing from canonical gp130 signaling, SarA function is JAK-independent but requires GSK-3, a key regulator of metabolism and development. Our results reveal that SarA undergoes host phosphorylation to recruit a STAT3-activating complex, circumventing cytokine receptor activation. Effector mimicry of gp130 suggests GSK-3 can regulate normal cytokine signaling, potentially enabling metabolic and immune crosstalk.