組織浸潤性マクロファージは、DNA損傷時にエクソソームベースの代謝リプログラミングを媒介する

Tissue-infiltrating macrophages mediate an exosome-based metabolic reprogramming upon DNA damage.

• Evi Goulielmaki
• Anna Ioannidou
• Maria Tsekrekou
• Kalliopi Stratigi
• Ioanna K Poutakidou
• Katerina Gkirtzimanaki
• Michalis Aivaliotis
• Konstantinos Evangelou
• Pantelis Topalis
• Janine Altmüller
• Vassilis G Gorgoulis
• Georgia Chatzinikolaou
• George A Garinis

抄録

DNA損傷と代謝障害は早期発症と密接に関連しているが、その根底にあるメカニズムはまだ十分に理解されていない。ここでは、ERCC1-XPF DNA修復欠損（Er1）を有する組織浸潤性マクロファージにおける持続的なDNA損傷の蓄積が、ゴルジ体の分散、小胞体の拡張、オートファジー、エクソソソームのバイオジェネシスを誘発し、in vivoおよびex vivoでの細胞外小胞（EV）の分泌につながることを示す。マクロファージ由来のEVは、Er1動物の血清中に蓄積され、DNA損傷後にマクロファージ培地中で分泌される。Er1 EV カーゴはレシピエント細胞に取り込まれ、マウスではインスリン非依存性グルコーストランスポーターレベルの上昇、細胞内グルコース取り込みの強化、細胞内酸素消費率の向上、グルコースチャレンジに対する耐性の向上につながる。我々は、EVを標的とした細胞における高グルコースは、mTOR活性化を介してプロ炎症性刺激を誘発することを発見した。これにより、マウスの慢性炎症と組織病理が確立され、DNA修復不全、プロゲロイド症候群、老化に重要な影響を与えていることを明らかにした。

DNA damage and metabolic disorders are intimately linked with premature disease onset but the underlying mechanisms remain poorly understood. Here, we show that persistent DNA damage accumulation in tissue-infiltrating macrophages carrying an ERCC1-XPF DNA repair defect (Er1) triggers Golgi dispersal, dilation of endoplasmic reticulum, autophagy and exosome biogenesis leading to the secretion of extracellular vesicles (EVs) in vivo and ex vivo. Macrophage-derived EVs accumulate in Er1 animal sera and are secreted in macrophage media after DNA damage. The Er1 EV cargo is taken up by recipient cells leading to an increase in insulin-independent glucose transporter levels, enhanced cellular glucose uptake, higher cellular oxygen consumption rate and greater tolerance to glucose challenge in mice. We find that high glucose in EV-targeted cells triggers pro-inflammatory stimuli via mTOR activation. This, in turn, establishes chronic inflammation and tissue pathology in mice with important ramifications for DNA repair-deficient, progeroid syndromes and aging.