前立腺癌におけるSULT2B1bスルホトランスフェラーゼとAKR1C3アルドケト還元酵素の阻害的相互作用の研究

/ /

日本語AIでPubMedを検索

PubMedの提供する医学論文データベースを日本語で検索できます。AI(Deep Learning)を活用した機械翻訳エンジンにより、精度高く日本語へ翻訳された論文をご参照いただけます。

Endocrinology.2020 02;161(2). bqz042. doi: 10.1210/endocr/bqz042.

前立腺癌におけるSULT2B1bスルホトランスフェラーゼとAKR1C3アルドケト還元酵素の阻害的相互作用の研究

Inhibitory Interplay of SULT2B1b Sulfotransferase with AKR1C3 Aldo-keto Reductase in Prostate Cancer.

Sulgi Park
Chung-Seog Song
Chun-Lin Lin
Shoulei Jiang
Pawel A Osmulski
Chiou-Miin Wang
Brett T Marck
Alvin M Matsumoto
Colm Morrissey
Maria E Gaczynska
Yidong Chen
Elahe A Mostaghel
Bandana Chatterjee

PMID: 31894239 PMCID: PMC7341717. DOI: 10.1210/endocr/bqz042.

抄録

SULT2B1b（SULT2B）は、前立腺に発現するヒドロキシステロイドスルホトランスフェラーゼであり、5α-ジヒドロテストステロン（DHT）生合成の前駆体であるデヒドロエピアンドロステロン（DHEA）の3β硫酸化を媒介することにより、頭蓋内アンドロゲンホメオスタシスを調節している可能性がある。アルド-ケト還元酵素（AKR）1C3は、副腎DHEAからのアンドロゲン生合成を促進し、またAR選択的なアクチベーターとして機能することで、去勢抵抗性前立腺癌（CRPC）におけるアンドロゲン受容体（AR）活性を制御しています。本研究では、SULT2B欠損CRPC細胞は、安定RNA干渉や遺伝子ノックアウト（KO）により、AKR1C3の発現が著しく上昇し、ERK1/2生存シグナルが活性化され、上皮から間葉系（EMT）様の変化が誘導されることを報告した。EMTは、間葉系タンパク質の増加、EMT誘導転写因子SNAI1とTWIST1の上昇から、免疫ブロットおよび単細胞マスサイトメトリー解析で明らかになった。SULT2B KO細胞は、in vitroでは運動性と浸潤性が高く、異種移植試験では成長が促進され、原子間力顕微鏡分析から明らかになった細胞の硬さと接着性の低下に基づいて予測される転移能の向上が見られた。ARとアンドロゲンのレベルは変化していないが、AR活性は上昇していた。AKR1C3サイレンシングは、SULT2B欠損細胞において、ERK1/2活性化とSNAI1誘導を抑制した。SULT2Bは50例の剖検例から得られたほぼすべてのCRPC転移で検出されなかった。原発腫瘍ではグリソンスコア（GS）に依存しないSULT2Bレベルの変動が認められた。SULT2Bを欠くCRPC転移はAKR1C3を発現していた。進行性前立腺癌ではAKR1C3が高値を示すことから、SULT2BがAKR1C3のアップレギュレーション、ERK1/2活性化、EMT様誘導、細胞運動性および浸潤性に及ぼす抑制的影響は臨床的に重要であると考えられる。抑制性のあるSULT2B-AKR1C3軸を制御する経路は、SULT2B欠損前立腺癌を標的とした新たな道筋を示唆するものと考えられる。

SULT2B1b (SULT2B) is a prostate-expressed hydroxysteroid sulfotransferase, which may regulate intracrine androgen homeostasis by mediating 3β-sulfation of dehydroepiandrosterone (DHEA), the precursor for 5α-dihydrotestosterone (DHT) biosynthesis. The aldo-keto reductase (AKR)1C3 regulates androgen receptor (AR) activity in castration-resistant prostate cancer (CRPC) by promoting tumor tissue androgen biosynthesis from adrenal DHEA and also by functioning as an AR-selective coactivator. Herein we report that SULT2B-depleted CRPC cells, arising from stable RNA interference or gene knockout (KO), are markedly upregulated for AKR1C3, activated for ERK1/2 survival signal, and induced for epithelial-to-mesenchymal (EMT)-like changes. EMT was evident from increased mesenchymal proteins and elevated EMT-inducing transcription factors SNAI1 and TWIST1 in immunoblot and single-cell mass cytometry analyses. SULT2B KO cells showed greater motility and invasion in vitro; growth escalation in xenograft study; and enhanced metastatic potential predicted on the basis of decreased cell stiffness and adhesion revealed from atomic force microscopy analysis. While AR and androgen levels were unchanged, AR activity was elevated, since PSA and FKBP5 mRNA induction by DHT-activated AR was several-fold higher in SULT2B-silenced cells. AKR1C3 silencing prevented ERK1/2 activation and SNAI1 induction in SULT2B-depleted cells. SULT2B was undetectable in nearly all CRPC metastases from 50 autopsy cases. Primary tumors showed variable and Gleason score (GS)-independent SULT2B levels. CRPC metastases lacking SULT2B expressed AKR1C3. Since AKR1C3 is frequently elevated in advanced prostate cancer, the inhibitory influence of SULT2B on AKR1C3 upregulation, ERK1/2 activation, EMT-like induction, and on cell motility and invasiveness may be clinically significant. Pathways regulating the inhibitory SULT2B-AKR1C3 axis may inform new avenue(s) for targeting SULT2B-deficient prostate cancer.