β-カリオフィレン、CB2受容体選択的フィトカンナビノイド、抗レトロウイルス性神経障害性疼痛マウスモデルにおける機械的アロディニアを抑制する

β-Caryophyllene, a CB2-Receptor-Selective Phytocannabinoid, Suppresses Mechanical Allodynia in a Mouse Model of Antiretroviral-Induced Neuropathic Pain.

• Esraa Aly
• Maitham A Khajah
• Willias Masocha

抄録

ヒト免疫不全ウイルス（HIV）の治療薬であるヌクレオシド逆転写酵素阻害薬（NRTI）に関連する神経障害性疼痛は、利用可能な薬剤への反応が悪い。燻製した大麻は、臨床試験でHIV関連の神経障害性疼痛を緩和することが報告されています。大麻の一部の成分は、カンナビノイド1型（CB1）およびカンナビノイド2型（CB2）受容体を活性化する。しかし、CB1受容体の活性化は、精神病や身体依存などの副作用と関連している。そこで、NRTI誘発性神経障害性疼痛モデルにおいて、CB2選択性植物性カンナビノイドであるβ-カリオフィレン（BCP）の効果を検討した。雌のBALB/cマウスにNRTIである2'-3'-ジデオキシシチジン（ddC、ザルシタビン）を5日間投与したところ、機械的アロディニアを発症したが、これはBCP、ミノサイクリン、ペントキシフィリンで同調することで予防された。また、CB2受容体拮抗薬（AM 630）は、CB1受容体拮抗薬（AM 251）ではなく、CB2受容体拮抗薬（AM 630）は、確立されたddC誘発性の機械的アロディニアに対するBCPの減衰に拮抗した。 β-カリオフィレンは、ddC誘発性のサイトカイン（インターロイキン1β、腫瘍壊死因子α、インターフェロンγ）転写物の前足皮膚および脳内での増加、ならびに脳内のErk1/2のリン酸化レベルを抑制した。結論として、BCPは炎症反応を抑制することでNRTI誘発のメカニカルアロディニアを防ぎ、CB2受容体の活性化を介してメカニカルアロディニアを減衰させることが示唆された。したがって、BCPは抗レトロウイルス誘発性神経障害性疼痛の予防・治療に有用であると考えられる。

Neuropathic pain associated with nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs), therapeutic agents for human immunodeficiency virus (HIV), responds poorly to available drugs. Smoked cannabis was reported to relieve HIV-associated neuropathic pain in clinical trials. Some constituents of cannabis () activate cannabinoid type 1 (CB1) and cannabinoid type 2 (CB2) receptors. However, activation of the CB1 receptor is associated with side effects such as psychosis and physical dependence. Therefore, we investigated the effect of β-caryophyllene (BCP), a CB2-selective phytocannabinoid, in a model of NRTI-induced neuropathic pain. Female BALB/c mice treated with 2'-3'-dideoxycytidine (ddC, zalcitabine), a NRTI, for 5 days developed mechanical allodynia, which was prevented by cotreatment with BCP, minocycline or pentoxifylline. A CB2 receptor antagonist (AM 630), but not a CB1 receptor antagonist (AM 251), antagonized BCP attenuation of established ddC-induced mechanical allodynia. β-Caryophyllene prevented the ddC-induced increase in cytokine (interleukin 1 beta, tumor necrosis factor alpha and interferon gamma) transcripts in the paw skin and brain, as well as the phosphorylation level of Erk1/2 in the brain. In conclusion, BCP prevents NRTI-induced mechanical allodynia, possibly via reducing the inflammatory response, and attenuates mechanical allodynia through CB2 receptor activation. Therefore, BCP could be useful for prevention and treatment of antiretroviral-induced neuropathic pain.