HIV-1逆転写酵素は、ツイストの活性酸素依存性アップレギュレーションを介して腫瘍の成長と転移形成を促進する

HIV-1 Reverse Transcriptase Promotes Tumor Growth and Metastasis Formation via ROS-Dependent Upregulation of Twist.

• Ekaterina Bayurova
• Juris Jansons
• Dace Skrastina
• Olga Smirnova
• Dzeina Mezale
• Anastasia Kostyusheva
• Dmitry Kostyushev
• Stefan Petkov
• Philip Podschwadt
• Vladimir Valuev-Elliston
• Sviataslau Sasinovich
• Sergey Korolev
• Per Warholm
• Anastasia Latanova
• Elizaveta Starodubova
• Amir Tukhvatulin
• Oleg Latyshev
• Renat Selimov
• Pavel Metalnikov
• Alexander Komarov
• Olga Ivanova
• Tatiana Gorodnicheva
• Sergey Kochetkov
• Marina Gottikh
• Ilze Strumfa
• Alexander Ivanov
• Ilya Gordeychuk
• Maria Isaguliants

抄録

HIVによる免疫抑制は、カポジ肉腫、非ホジキンリンパ腫、子宮頸がんなどのHIV/AIDS関連悪性腫瘍の高い有病率をもたらす。また、HIV感染者は、免疫抑制とは直接関係のない、ウイルス感染に関連した「非エイズ定義の」悪性腫瘍のリスクも高くなっている。抗レトロウイルス療法が成功しているにもかかわらず、その発生率は増加している。この現象の背後にあるメカニズムは不明なままである。ここでは、HIV-1 サブタイプ A FSU_A 株（RT_A）のコンセンサス逆転写酵素を発現するマウス乳腺腺腺癌 4T1luc2 細胞の娘クローンを、薬剤耐性の一次変異の有無にかかわらず得た。試験において、ヌクレオシド阻害剤K65R/M184Vに対する耐性の変異は、ポリメラーゼを減少させ、非ヌクレオシド阻害剤K103N/G190Sに対する耐性の変異は、RT_AのRNase H活性を減少させた。4T1luc2細胞におけるこれらのRT_A変異体の発現は、活性酸素種（ROS）の産生の増加、脂質過酸化、創傷治癒アッセイにおける細胞運動性の亢進、およびアンドの発現のアップレギュレーションをもたらした。これらの特性、特に、RT_Aの発現は、RT_Aの発現レベルおよび/または活性酸素の産生レベルと相関していた。移植したBALB/Cマウスでは、非変異型RT_Aを発現する4T1luc2細胞は、RT_Aおよび.NETの発現レベルに依存して、腫瘍の増殖速度が増加し、転移活性が増加した。変異型RT_Aを発現しているクローンでは、その増強は観察されなかった。活性酸素の調節に関与する細胞内パートナーとの変異RTと非変異RTの差異的相互作用が関与していると考えられるメカニズムが議論されている。本研究では、HIV-1 RTの発現、ROSの産生、EMTの誘導、RTを発現する腫瘍細胞の増殖の亢進との関連を確立した。このようなシナリオは、免疫抑制とは無関係なHIV誘発・増強発がんのメカニズムの一つとして提案される可能性がある。

HIV-induced immune suppression results in the high prevalence of HIV/AIDS-associated malignancies including Kaposi sarcoma, non-Hodgkin lymphoma, and cervical cancer. HIV-infected people are also at an increased risk of "non-AIDS-defining" malignancies not directly linked to immune suppression but associated with viral infections. Their incidence is increasing despite successful antiretroviral therapy. The mechanism behind this phenomenon remains unclear. Here, we obtained daughter clones of murine mammary gland adenocarcinoma 4T1luc2 cells expressing consensus reverse transcriptase of HIV-1 subtype A FSU_A strain (RT_A) with and without primary mutations of drug resistance. In tests, mutations of resistance to nucleoside inhibitors K65R/M184V reduced the polymerase, and to nonnucleoside inhibitors K103N/G190S, the RNase H activities of RT_A. Expression of these RT_A variants in 4T1luc2 cells led to increased production of the reactive oxygen species (ROS), lipid peroxidation, enhanced cell motility in the wound healing assay, and upregulation of expression of and . These properties, particularly, the expression of , correlated with the levels of expression RT_A and/or the production of ROS. When implanted into syngeneic BALB/C mice, 4T1luc2 cells expressing nonmutated RT_A demonstrated enhanced rate of tumor growth and increased metastatic activity, dependent on the level of expression of RT_A and . No enhancement was observed for the clones expressing mutated RT_A variants. Plausible mechanisms are discussed involving differential interactions of mutated and nonmutated RTs with its cellular partners involved in the regulation of ROS. This study establishes links between the expression of HIV-1 RT, production of ROS, induction of EMT, and enhanced propagation of RT-expressing tumor cells. Such scenario can be proposed as one of the mechanisms of HIV-induced/enhanced carcinogenesis not associated with immune suppression.

Copyright © 2019 Ekaterina Bayurova et al.