感音性難聴を伴う早期発症および重症網膜ジストロフィーの遺伝的解読

Genetic Deciphering of Early-Onset and Severe Retinal Dystrophy Associated with Sensorineural Hearing Loss.

• Sabrina Mechaussier
• Sandrine Marlin
• Josseline Kaplan
• Jean-Michel Rozet
• Isabelle Perrault

抄録

リーバー先天性甘露症（LCA）または早期発症の重度網膜ジストロフィー（LCA様）と感音性難聴（SHL）との特異的な関連はまれである。最近、我々は、これらの特徴的な関連性のいくつかを、β-チューブリン4Bアイソタイプ-エンコード遺伝子（TUBB4B）の優性変異やde novo変異と関連づけ、感音性難聴と微小管の挙動異常との関連性を示唆している。ここでは、LCA/SHLまたはLCA様/SHLを有し、TUBB4B変異を認めない12例の散発的症例を報告する。トリオベースの全エクソームシークエンシング（WES）により、5/12例で疾患の原因となる変異が同定された。5例中4例はPEX1（1/4）またはPEX6（3/4）の二重項変異を有しており、重度の神経・神経感覚障害、頭蓋顔面異常、肝機能障害を特徴とするZellweger症候群から、SHL、第二歯列のエナメル質低形成、爪の異常、時折の網膜疾患を伴うHeimler症候群に至るまで、ペルオキシソーム生合成障害に関与していた。再検査の結果、PEX1変異を持つ4歳の女児がZellweger症候群と一致する症状を呈した。PEX6突然変異を持つ患者（1/3は入手できません）の再検査では、爪は正常ですが、4歳の女の子の1本の歯にエナメル質低形成が認められ、50歳の男性の補綴物で隠れた重度のエナメル質低形成が認められ、Zellweger/Heimlerスペクトラムの新規PEX6関連疾患が報告されました。最後に、LCA/SHLの対象となった18歳男性のCACNA1F突然変異による片麻痺が確認され、網膜診断は先天性静止型夜盲症（CSNB2A）へと変更されました。純粋なCSNB2Aの網膜病変と一致し、SHLは非進行性のDFNB16難聴に関与する別の遺伝子STRCの二重項変異に起因していると考えられた。

The specific association of Leber congenital amaurosis (LCA) or early-onset severe retinal dystrophy (LCA-like) with sensorineural hearing loss (SHL) is uncommon. Recently, we ascribed some of these distinctive associations to dominant and de novo mutations in the β-tubulin 4B isotype-encoding gene (TUBB4B), providing a link between a sensorineural disease and anomalies in microtubules behavior. Here, we report 12 sporadic cases with LCA/SHL or LCA-like/SHL and no TUBB4B mutation. Trio-based whole exome sequencing (WES) identified disease-causing mutations in 5/12 cases. Four out of five carried biallelic mutations in PEX1 (1/4) or PEX6 (3/4), involved in peroxisome biogenesis disorders from Zellweger syndrome characterized by severe neurologic and neurosensory dysfunctions, craniofacial abnormalities, and liver dysfunction to Heimler syndrome associating SHL, enamel hypoplasia of the secondary dentition, nail abnormalities, and occasional retinal disease. Upon reexamination, the index case carrying PEX1 mutations, a 4-year-old girl, presented additional symptoms consistent with Zellweger syndrome. Reexamination of individuals with PEX6 mutations (1/3 unavailable) revealed normal nails but enamel hypoplasia affecting one primary teeth in a 4-year-old girl and severe enamel hypoplasia of primary teeth hidden by dental prosthesis in a 50-year-old male, describing a novel PEX6-associated disease of the Zellweger/Heimler spectrum. Finally, hemizygosity for a CACNA1F mutation was identified in an 18-year-old male addressed for LCA/SHL, redirecting the retinal diagnosis to congenital stationary night blindness (CSNB2A). Consistent with the pure CSNB2A retinal involvement, SHL was ascribed to biallelic mutations in another gene, STRC, involved in nonprogressive DFNB16 deafness.