LTRレトロトランスポゾン由来のロングノンコーディングRNA lncMER52Aは、p120-カテニンと結合することで肝細胞癌の進行を促進する

An LTR Retrotransposon-Derived Long Noncoding RNA lncMER52A Promotes Hepatocellular Carcinoma Progression by Binding p120-Catenin.

• Yangjun Wu
• Yiming Zhao
• Lin Huan
• Jingjing Zhao
• Yuqiang Zhou
• Linguo Xu
• Zhixiang Hu
• Yizhe Liu
• Zhiao Chen
• Lu Wang
• Shenglin Huang
• Xianghuo He
• Linhui Liang

抄録

長末端リピート（LTR）レトロトランスポゾンは、ヒトゲノムの8.67％を占める主要なトランスポゾンエレメントの一種です。LTRは、調節配列として機能し、組織または癌特異的転写物の転写を駆動することができる。しかし、これらのLTRが活性化された転写産物、特に長いノンコーディングRNA（lncRNA）ががんの発生に果たす役割については、ほとんど解明されていません。ここで、我々は、肝細胞癌（HCC）において排他的に発現しているMER52Aレトロトランスポゾン由来の新規lncRNA（lncMER52A）を同定した。lncMER52Aが高いHCC患者は、TNM病期が進行し、腫瘍の分化が少なく、全生存期間が短かった。lncMER52AはHCC細胞の浸潤と転移を促進した。lncMER52Aはp120-カテニンを安定化させ、p120-カテニン下流のRho GTPaseの活性化を誘発した。さらに、lncMER52Aの発現にはクロマチンへのアクセス性が重要であることを明らかにした。さらに、YY1 転写因子は MER52A の LTR プロモーターに結合し、HCC における lncMER52A の転写を促進した。結論として、我々はLTRで活性化されたlncMER52Aを同定し、p120-カテニンの安定化とp120-ctn/Rac1/Cdc42軸の活性化を介してHCC細胞の進行を促進することを明らかにした。LncMER52Aは、HCC患者のバイオマーカーおよび治療標的となりうる。意義：新規なロングノンコーディングRNA lncMER52は、p120-カテニンタンパク質の安定性の翻訳後制御を介して細胞の遊走と浸潤を調節する。GRAPHICAL ABSTRACT: http://cancerres.aacrjournals.org/content/canres/80/5/976/F1.large.jpg.

Long terminal repeat (LTR) retrotransposons are a major class of transposable elements, accounting for 8.67% of the human genome. LTRs can serve as regulatory sequences and drive transcription of tissue or cancer-specific transcripts. However, the role of these LTR-activated transcripts, especially long non-coding RNAs (lncRNA), in cancer development remains largely unexplored. Here, we identified a novel lncRNA derived from MER52A retrotransposons (lncMER52A) that was exclusively expressed in hepatocellular carcinoma (HCC). HCC patients with higher lncMER52A had advanced TNM stage, less differentiated tumors, and shorter overall survival. LncMER52A promoted invasion and metastasis of HCC cells and . Mechanistically, lncMER52A stabilized p120-catenin and triggered the activation of Rho GTPase downstream of p120-catenin. Furthermore, we found that chromatin accessibility was crucial for the expression of lncMER52A. In addition, YY1 transcription factor bound to the cryptic MER52A LTR promoter and drove lncMER52A transcription in HCC. In conclusion, we identified an LTR-activated lncMER52A, which promoted the progression of HCC cells via stabilizing p120-catenin and activating p120-ctn/Rac1/Cdc42 axis. LncMER52A could serve as biomarker and therapeutic target for patients with HCC. SIGNIFICANCE: A novel long noncoding RNA lncMER52 modulates cell migration and invasion via posttranslational control of p120-catenin protein stability. GRAPHICAL ABSTRACT: http://cancerres.aacrjournals.org/content/canres/80/5/976/F1.large.jpg.

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