線維芽細胞増殖因子-1はJNK介在性炎症のインスリン抵抗性抑制を改善する

Fibroblast Growth Factor-1 Improves Insulin Resistance Repression of JNK-Mediated Inflammation.

• Lei Fan
• Linchao Ding
• Junjie Lan
• Jianlou Niu
• Yiling He
• Lintao Song

抄録

インスリン抵抗性は2型糖尿病のリスクの大幅な増加と関連している。線維芽細胞増殖因子-1（FGF-1）の投与により、インスリン抵抗性は著しく改善した。しかし、FGF-1がインスリン抵抗性を抑制する分子機構はほとんどわかっていない。そこで私たちは、FGF-1 の抗炎症作用とインスリン抵抗性における役割を明らかにすることを目指しました。本研究では、FGF-1 がインスリン抵抗性を改善するとともに、血中サイトカイン分泌（TNF-α、IL-6）を著明に抑制し、肝炎症を減少させることを明らかにしました。さらに、FGF-1投与により、TNF-α誘導性インスリン抵抗性およびIL-6誘導性インスリン抵抗性が有意に抑制されました。これらの結果は、FGF-1がインスリン抵抗性を改善する可能性があることを示唆しています。その後の実験では、FGF-1 がインスリン抵抗性を改善し、炎症は c-Jun N-terminal kinase (JNK) シグナルの低下を伴うことが明らかになった。また、FGF-1はJNKのリン酸化を阻害し、トランスフォーミンググロースファクターβ活性化キナーゼ1（TAK1）とTAK1結合タンパク質1（TAB1）の相互作用を阻害している可能性が示唆されました。以上の結果から、FGF-1はインスリン感受性を調節していることが明らかになり、インスリン抵抗性の発症を予防する魅力的な治療標的となる可能性があると考えられます。

Insulin resistance is associated with a greatly increased risk of type 2 diabetes. Administration of fibroblast growth factor-1 (FGF-1) resulted in a marked improvement in insulin sensitivity. However, the underlying molecular mechanism whereby FGF-1 represses insulin resistance remains largely unknown. Here, we sought to delineate the role of FGF-1 in insulin resistance with respect to its anti-inflammatory capability. In this study, we found that FGF-1 had positive effects on glucose intolerance, hepatic lipid accumulation, and insulin resistance, while it markedly repressed cytokine secretion (TNF-α and IL-6) in serum and reduced liver inflammation in diet-induced obesity (DIO) mice. Further, FGF-1 treatment significantly represses TNF-α-induced insulin resistance and . These results indicate that FGF-1 likely ameliorates insulin resistance a mechanism that is independent of its glucose-lowering activity. Subsequent experiments demonstrated that FGF-1 ameliorated insulin resistance, and inflammation was accompanied by decreased c-Jun N-terminal kinase (JNK) signaling. In addition, it is likely that FGF-1 impedes JNK phosphorylation blocking the transforming growth factor-β activated kinase 1 (TAK1) and TAK1 binding protein 1 (TAB1) interaction. These findings reveal that FGF-1 regulates insulin sensitivity and may represent an attractive therapeutic target for preventing the development of insulin resistance.

Copyright © 2019 Fan, Ding, Lan, Niu, He and Song.