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フラボノイド誘導体の合成と抗糖尿病活性
Flavonoid derivatives synthesis and anti-diabetic activities.
PMID: 31864905 DOI: 10.1016/j.bioorg.2019.103501.
抄録
高脂肪食誘発肥満マウスにおいて、チロシドのフラボノイド誘導体であるFla-CNは、抗高血糖効果を有し、インスリン感受性を改善し、代謝性脂質障害を改善し、インスリン抵抗性を特徴とする特定の障害に利益をもたらすことができる。Fla-CNは、抗糖尿病薬や抗肥満薬を発見するための新しいリード化合物である。本研究では、Fla-CNの最適化を行い、インスリン抵抗性（IR）HepG2細胞において、ナノモルレベル（EC=0.3nM）でグルコース消費を改善した新規誘導体10bを得たことを報告した。また、10bはグリコーゲン含量とグルコース取り込み量を増加させ、同時にHepG2細胞のグルコース新生を抑制した。ウェスタンブロッティングの結果、10b は AMPK (AMP-activated protein kinase) と AS160 (protein kinase B substrate of 160kDa) のリン酸化を著しく亢進させ、グルコース生成の鍵となる酵素 PEPCK (phosphoenolpyruvate carboxykinase) と G6P (glucose 6-phosphatase) のレベルを低下させることが示された。10bの分子機構としては、AMPK/AS160およびAMPK/PEPCK/G6P経路の活性化が考えられる。このように、10bは糖尿病治療薬を発見するための貴重な候補となる可能性があると結論づけた。
In high fat diet-induced obese mice, the flavonoid derivative of tiliroside, Fla-CN, has antihyperglycemic effects, can improve insulin sensitivity, ameliorate metabolic lipid disorders, and benefits certain disorders characterized by insulin resistance. Fla-CN is a novel lead compound to discovery anti-diabetic and anti-obesity drugs. The present study reported the optimization of Fla-CN to obtain a new derivative, 10b, which has improved glucose consumption at the nanomolar level (EC = 0.3 nM) in insulin resistant (IR) HepG2 cells. 10b also increased the glycogen content and glucose uptake, and concurrently inhibited gluconeogenesis in HepG2 cells. Western blotting showed that 10b markedly enhanced the phosphorylation of AMPK (AMP-activated protein kinase) and AS160 (protein kinase B substrate of 160 kDa) and reduced the levels of the gluconeogenesis key enzymes PEPCK (phosphoenolpyruvate carboxykinase) and G6P (glucose 6-phosphatase) in HepG2 cells. The potential molecular mechanism of 10b may be activation of the AMPK/AS160 and AMPK/PEPCK/G6P pathways. We concluded that 10b might be a valuable candidate to discover anti-diabetic drugs.
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