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有望な薬剤候補としての2つの新しいクラスの融合アザイサイトシン含有コンジェナー。デザイン、合成、およびin vitro、ex vivo、in silico試験
Two novel classes of fused azaisocytosine-containing congeners as promising drug candidates: Design, synthesis as well as in vitro, ex vivo and in silico studies.
PMID: 31864156 DOI: 10.1016/j.bioorg.2019.103480.
抄録
毒性の低い新規抗がん剤候補の探索は、医学的にも大きな課題である。本研究では、イソステリック置換に基づく2つの独立した合成アプローチ、新規分子の分光学的特性、in vitro抗癌活性およびex vivo抗溶血活性（9-22）、およびそれらの標準化された親油性指数、計算された対数P値および薬物動態記述子の間の相関を記述することを目的としています。ヒドラジニリジニリデンイミダゾリジン（1-8）上のトリアジノンテンプレートのアネル化のための2つの新しいプロトコル（そのようなエチルトリフルオロピルビン酸エチルやエチル3-メチル-2-オキソ酪酸などの求電子試薬に対して高い反応性を示す）が初めて開発され、高度に共役アザイサイトシン含有分子（9-16および17-22）の2つのオリジナルのクラスを生じさせた。両方の合成は、最も可能性の高い中間体（例えば、ヘミアミンおよびイミン）を得るために基本的な条件で行われ、還流二成分溶媒混合物または適切な溶媒では、両方のケースで官能化されたイミダゾリジン上のトリアジノン環を閉じて環化された。すべての融合アザイサイトシン含有コンジェナーについて、より優れた選択性を持ち、より詳細な薬物開発研究に適した可能性のある薬物候補を事前に選択することを目的として調査を行った。大半の試験分子は、ほとんどの腫瘍細胞培養において強い抗増殖作用を示し、抗がん剤であるペメトレキセドよりも腫瘍細胞に対する細胞毒性が高かった。これらの細胞毒性は、アポトーシスを誘発するイニシエーターおよびエグゼクショナーのカスパーゼ（化合物12で確認された）の活性化と関連している可能性がある。同時に、C-3のトリフルオロメチル部位とフェニル環のオルト置換を有する3つのバイオイソステア（10、12および13）は、正常細胞に対する毒性がペメトレキセドと同等かそれ以下であり、選択性の点で最も有望であることが証明された。抗腫瘍活性を有するコンジェナーのエチル基をトリフルオロメチルまたはイソプロピル基でイソステリックに置換することは、設計された薬物様分子の選択性に有利であることが示された。ほとんどの新規化合物は、酸化ストレスを受けたラット赤血球を用いたex vivoモデルで保護効果を示し（アスコルビン酸/トロロックスと同等以上の効果）、赤血球に対して安全であることを証明した。また、統計的に有意で予測可能なQSAR式を導出し、薬物動態記述子（log K, f, Caco-2, log K）と被験分子の親油性パラメータとの関係を記述した。抗がん性プロファイルを持つすべての分子の中で、薬物候補となり得るのは、正常細胞に対する毒性が最も低く、酸化ストレスを受けた赤血球に対する溶血作用がなく、親油性パラメータの点で最適な薬物動態記述子を持つ10、12、13、19、21であると考えられる。開発の可能性が高いため、新規で毒性の低い抗がん剤の開発を目的としたin vivoでのさらなる研究に利用されるべきである。
Searching for new less toxic anticancer drug candidates is a big challenge from a medical point of view. The present investigation was aimed at describing two independent synthetic approaches based on isosteric replacements, spectroscopic characteristics, in vitro anticancer and ex vivo antihaemolytic activities of novel molecules (9-22) and correlations between their standardised lipophilicity indices, computed log P values and pharmacokinetic descriptors. Two novel protocols for annelation of the triazinone template on hydrazinylideneimidazolidines (1-8) (showing a high reactivity towards electrophilic reagents, such as ethyl trifluoropyruvate and ethyl 3-methyl-2-oxobutyrate) were developed for the first time, giving rise to two original classes of highly conjugated azaisocytosine-containing molecules (9-16 and 17-22). Both syntheses proceeded under basic conditions to yield the most probable intermediates (e.g. hemiaminals and imines), which in refluxing two-component solvent mixtures or a suitable solvent cyclised through closing the triazinone ring on functionalised imidazolidines in both cases. All fused azaisocytosine-containing congeners were investigated with the purpose of preselecting possible drug candidates with a better selectivity that could be suitable for further more detailed drug development studies. The majority of test molecules revealed strong antiproliferative effects in most tumour cell cultures and they were more cytotoxic against tumour cells than anticancer drug - pemetrexed. These cytotoxicities may be associated with the activation of initiator and executioner caspases (confirmed for compound 12) which are inducers of apoptosis. Simultaneously, three bioisosteres bearing the trifluoromethyl moiety at the C-3 and the ortho substitution at the phenyl ring (10, 12 and 13) proved to be the most promising in terms of selectivity as they were less or equally toxic to normal cells as pemetrexed. It was shown that isosteric replacement of the ethyl group in antitumour active congeners by the trifluoromethyl or isopropyl group was favourable for the selectivity of the designed drug-like molecules. Almost all new compounds revealed the protective effects in an ex vivo model of oxidatively stressed rat erythrocytes (better or comparable than that of ascorbic acid/Trolox), proving that they are safe to red blood cells. The statistically significant and predictive QSAR equations were derived that describe relationships between some pharmacokinetic descriptors (such as log K, f, Caco-2, log K) and lipophilicity parameters of test molecules. Among all molecules with anticancer profile, the possible drug candidates seem to be 10, 12, 13, 19 and 21 which are the least toxic for normal cells, deprived of haemolytic effects on oxidatively-stressed red blood cells and have the optimum pharmacokinetic descriptors in terms of their lipophilicity parameters. Because of a high development potential they should be utilised in further more extended in vivo investigations aimed at developing novel less toxic anticancer agents.
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