HSV-1/TLR9を介したIFNβおよびTNFα誘導はマクロファージに非依存的である

HSV-1/TLR9-Mediated IFNβ and TNFα Induction Is Mal-Dependent in Macrophages.

• Joanna Zyzak
• Małgorzata Mitkiewicz
• Ewa Leszczyńska
• Patryk Reniewicz
• Paul N Moynagh
• Jakub Siednienko

抄録

自然免疫応答は、侵入してくる病原体に対する普遍的なメカニズムである。トール様受容体（TLR）は、防御の第一ラインの一部であり、様々な微生物を検出する役割を担っています。その中でも、エンドソームに局在するTLR9は、細菌、DNAウイルス（HSV-1など）、または真菌に存在するメチル化されていないCpGモチーフのセンサーとして機能します。TLRは、付属タンパク質の使用によって互いに異なる。ＭｙＤ８８アダプター様（Ｍａｌ）アダプター分子は、ＴＬＲ２およびＴＬＲ４依存性経路の正の調節因子と考えられている。このアダプターはまた、エンドソーム膜に固定されたTLR3によって誘導されるシグナル伝達をネガティブに制御する可能性があることが報告されている。これまでのところ、TLR9シグナル伝達経路におけるMalアダプタータンパク質の役割は明らかにされていませんでした。我々は、HSV-1感染マクロファージやCpG-C処理マクロファージにおいて、MalがTLR9依存的にIFNβやTNFαをコードする遺伝子の発現に関与し、非カノニカルなNF-κB経路を必要としていることを初めて明らかにした。さらに、ERK1/2の阻害剤を用いて、TLR9依存性のIFNβおよびTNFαの誘導にこれらのキナーゼが関与していることを確認した。本研究は、これまで知られていなかったメカニズムを介したTLR9シグナル伝達におけるMalの新たな役割を示唆するものであり、Malの欠失はERK1/2を介した非カノニカルNF-κB経路の誘導、およびそれに伴うIFNβおよびTNFα産生の誘導を特異的に阻害する。

Innate immune response is a universal mechanism against invading pathogens. Toll-like receptors (TLRs), being part of a first line of defense, are responsible for detecting a variety of microorganisms. Among them TLR9, which is localized in endosomes, acts as a sensor for unmethylated CpG motifs present in bacteria, DNA viruses (e.g., HSV-1), or fungi. TLRs differ from one another by the use of accessory proteins. MyD88 adapter-like (Mal) adapter molecule is considered a positive regulator of TLR2- and TLR4-dependent pathways. It has been reported that this adapter may also negatively control signal transduction induced by TLR3 anchored in the endosome membrane. So far, the role of Mal adapter protein in the TLR9 signaling pathways has not been clarified. We show for the first time that Mal is engaged in TLR9-de-pendent expression of genes encoding IFNβ and TNFα in HSV-1-infected or CpG-C-treated macrophages and requires a noncanonical NF-κB pathway. Moreover, using inhibitor of ERK1/2 we confirmed involvement of these kinases in TLR9-dependent induction of IFNβ and TNFα. Our study points to a new role of Mal in TLR9 signaling through a hitherto unknown mechanism whereby lack of Mal specifically impairs ERK1/2-mediated induction of noncanonical NF-κB pathway and concomitant IFNβ and TNFα production.

© 2019 The Author(s) Published by S. Karger AG, Basel.