パラメリタンニンA-2は、胃癌細胞において、PI3K/Akt、ERK1/2、p38経路を阻害することにより、ドキソルビシン誘導性ミトコンドリア依存性アポトーシスを促進することが明らかになった

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Chem. Biol. Interact..2020 Jan;316:108924. S0009-2797(19)31817-4. doi: 10.1016/j.cbi.2019.108924.Epub 2019-12-13.

パラメリタンニンA-2は、胃癌細胞において、PI3K/Akt、ERK1/2、p38経路を阻害することにより、ドキソルビシン誘導性ミトコンドリア依存性アポトーシスを促進することが明らかになった

Parameritannin A-2 from Urceola huaitingii enhances doxorubicin-induced mitochondria-dependent apoptosis by inhibiting the PI3K/Akt, ERK1/2 and p38 pathways in gastric cancer cells.

Lu Liang
Aftab Amin
Wing-Yan Cheung
Rui Xu
Rujian Yu
Jinshan Tang
Xinsheng Yao
Chun Liang

PMID: 31843629 DOI: 10.1016/j.cbi.2019.108924.

抄録

パラメリタンニンA-2（PA-2）は、植物ウルセオラ（Urcceola huaitingii）の茎から抽出された天然物である。これまでの研究で、PA-2はHGC27胃癌細胞株においてドキソルビシン（DOX）との有意な抗癌効果を示すことが示されています。ここでは、我々のアイソボログラフ解析により、PA-2とDOXの相乗的な細胞毒性効果がHGC27細胞において確認されたことを報告する。フローサイトメトリーと免疫ブロッティングの結果、PA-2はDOXを介したアポトーシスを促進することが明らかになった。重要なことは、PA-2はHGC27細胞におけるDOXの細胞内蓄積を促進することである。また、DOXとPA-2の併用は、DOX単独投与と比較して、チトクロムCの放出、カスパーゼ-3およびカスパーゼ-9の活性化を著しく増加させることが示された。さらに、PA-2は、DOXによって誘発されたAkt、ERK1/2およびp38シグナル伝達経路の活性化を減少させ、アポトーシス誘導におけるDOXとPA-2の相乗効果の分子機構を提供している。結論として、我々の研究は、PA-2がHGC27細胞におけるPI3K/Akt、ERK1/2、p38経路を阻害することから、PA-2とDOXが相乗的にミトコンドリア依存性のアポトーシスを誘導することを示している。これらの結果は、PA-2とDOXの併用療法が胃癌の有効な治療法であることを示唆しています。

Parameritannin A-2 (PA-2) is a natural product extracted from the stems of the plant Urceola huaitingii. Our previous studies have shown that PA-2 exhibits significant synergistic anticancer effects with doxorubicin (DOX) in HGC27 gastric cancer cell lines. Here we report that our isobolographic analysis confirms the synergistic cytotoxic effects of PA-2 and DOX in HGC27 cells. Flow cytometry and immunoblotting indicate that PA-2 enhances DOX-mediated apoptosis. Importantly, PA-2 enhances the intracellular accumulation of DOX in HGC27 cells. The combination of DOX and PA-2 remarkably increases the release of cytochrome C and the activation of caspase-3 and caspase-9, compared with DOX treatment alone. Moreover, PA-2 attenuates the DOX-induced activation of Akt, ERK1/2 and p38 signaling pathways, providing a molecular mechanism for the synergistic effects of DOX and PA-2 in the induction of apoptosis. In conclusion, our studies demonstrate that PA-2 and DOX synergistically induce mitochondria-dependent apoptosis as PA-2 inhibits the PI3K/Akt, ERK1/2 and p38 pathways in HGC27 cells. These findings suggest that the combination treatment with PA-2 and DOX may represent a potent therapy for gastric cancer.