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交感神経系のニコチン性アセチルコリン受容体を介したニトロ刺激性神経原性拡張に対するドネペジルとヒューパジンAの差異遮断作用
Differential blockade by huperzine A and donepezil of sympathetic nicotinic acetylcholine receptor-mediated nitrergic neurogenic dilations in porcine basilar arteries.
PMID: 31836535 DOI: 10.1016/j.ejphar.2019.172851.
抄録
ニコチン性アセチルコリン受容体が軸索軸索相互作用機構を介して血管周囲交感神経上で活性化されると、ノルエピネフリンの放出が起こり、これが脳の必要性を満たすための脳底動脈の神経性ニトラーグ性弛緩を誘発する。アルツハイマー病治療に用いられるコリンエステラーゼ阻害薬であるドネペジルやフペルジンAは、ニコチン性アセチルコリン受容体に作用するかどうかは議論の的となっている。そこで私たちは、ドネペジルとフペルジンAが軸索軸索相互作用を介してブタの基底動脈の神経性血管拡張をどのように制御しているかを調べ、血管ミオグラフィー、カルシウムイメージング、電気生理学的手法を用いてニコチンアセチルコリン受容体の異なるサブタイプへの作用を明らかにしました。ニコチン（100μM）と経脳神経刺激（TNS、8Hz）の両方がNOを介した動脈の拡張を誘導する。ニコチンによる血管拡張は、フペルジンAとドネペジルによって濃度依存的に抑制され、前者は後者に比べて30倍の抑制効果を示した。コリンエステラーゼ阻害薬はいずれもTNS誘発性のニトロ刺激性血管拡張を弱く、同様に減少させた。イソプロテレノール（βアドレナリン受容体作動薬）およびニトロプルシドナトリウム（NOドナー）誘発性血管拡張には、フペルジンAおよびドネペジルのいずれも影響を与えなかった。さらに、ウマジンAは、ネズミ上頸神経節ニューロンにおけるニコチン誘発カルシウム流入およびα7およびα3β2ニコチン性アセチルコリン受容体を発現するXenopus卵母細胞における内向き電流の抑制において、ドネペジルに比べて抑制効果が低かった。以上のことから、アルツハイマー病治療中の脳幹循環の維持やニコチン性アセチルコリン受容体に関連した認知障害に対しては、ドネペジルに比べて、ヒュペジンAの方が有害ではない可能性があると考えられる。
Nicotinic acetylcholine receptor activation on the perivascular sympathetic nerves via axo-axonal interaction mechanism causes norepinephrine release, which triggers the neurogenic nitrergic relaxation in basilar arteries to meet the need of a brain. Donepezil and huperzine A, which are the cholinesterase inhibitors used for Alzheimer's disease therapy, exert controversial effects on nicotinic acetylcholine receptors. Therefore, we investigated how donepezil and huperzine A via the axo-axonal interaction regulate the neurogenic vasodilation of isolated porcine basilar arteries and define their action on different subtypes of the nicotinic acetylcholine receptor by using blood vessel myography, calcium imaging, and electrophysiological techniques. Both nicotine (100 μM) and transmural nerve stimulation (TNS, 8 Hz) induce NO-mediated dilation in the arteries. Nicotine-induced vasodilations were concentration-dependently inhibited by huperzine A and donepezil, with the former being 30 fold less potent than the latter. Both cholinesterase inhibitors weakly and equally decreased TNS-elicited nitrergic vasodilations. Neither huperzine A nor donepezil affected isoproterenol (a β adrenoceptor-agonist)- or sodium nitroprusside (a NO donor)-induced vasodilation. Further, huperzine A was less potent than donepezil in inhibiting nicotine-elicited calcium influxes in rodent superior cervical ganglionic neurons and inward currents in α7- and α3β2-nicotinic acetylcholine receptor-expressing Xenopus oocytes. In conclusion, huperzine A may exert less harmful effect over donepezil on maintaining brainstem circulation and on the nicotinic acetylcholine receptor-associated cognition deficits during treatment for Alzheimer's disease.
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