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GPR15の統合的なパンガン解析と構造に基づくバーチャルスクリーニング
An Integrated Pan-Cancer Analysis and Structure-Based Virtual Screening of GPR15.
PMID: 31835584 PMCID: PMC6940937. DOI: 10.3390/ijms20246226.
抄録
G タンパク質共役型受容体 15（GPR15、別名 BOB）は、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症、大腸炎、喫煙関連疾患などに関与するオーファン G タンパク質共役型受容体（GPCR）として広く研究されています。最近、GPR15がデアファン化され、それに対応する天然リガンドが癌細胞の増殖を抑制することが示されたが、GPR15が癌細胞の増殖を抑制することは報告されていない。しかし、GPR15の汎発性がんに対する潜在的な役割については、これまで報告されていませんでした。Cancer Genome Atlas（TCGA）およびGenotype-Tissue Expression（GTEx）データベースの大規模公開データを用いて、大腸腺癌（COAD）および直腸腺癌（READ）では、正常組織に比べて発現が有意に低いことを明らかにしました。33のがん種のうち、COAD、頸部扁平上皮がん（HNSC）、肺腺がん（LUAD）の予後と発現は有意に正の相関があり、胃腺がん（STAD）とは有意に負の相関があった。また、COAD、HNSC、LUAD、STADのGPR15高発現群（中央値で層別化）では、共通してアップレギュレーションされた遺伝子セットが免疫系に濃縮されていることが明らかになり、GPR15ががん免疫療法のターゲットとして考えられる可能性が示唆された。さらに、GPR15の3次元構造をモデル化し、構造に基づいたバーチャルスクリーニングを行った。さらに、GPR15の3次元構造をモデル化し、構造に基づいたバーチャルスクリーニングを行い、上位8化合物をスクリーニングした後、分子動力学（MD）シミュレーションを行い、安定性解析を行いました。本研究は、GPR15 の汎癌性における役割についての新たな知見を提供するとともに、GPR15 アンタゴニストのヒット化合物の可能性を発見した。
G protein-coupled receptor 15 (GPR15, also known as BOB) is an extensively studied orphan G protein-coupled receptors (GPCRs) involving human immunodeficiency virus (HIV) infection, colonic inflammation, and smoking-related diseases. Recently, GPR15 was deorphanized and its corresponding natural ligand demonstrated an ability to inhibit cancer cell growth. However, no study reported the potential role of GPR15 in a pan-cancer manner. Using large-scale publicly available data from the Cancer Genome Atlas (TCGA) and the Genotype-Tissue Expression (GTEx) databases, we found that expression is significantly lower in colon adenocarcinoma (COAD) and rectal adenocarcinoma (READ) than in normal tissues. Among 33 cancer types, expression was significantly positively correlated with the prognoses of COAD, neck squamous carcinoma (HNSC), and lung adenocarcinoma (LUAD) and significantly negatively correlated with stomach adenocarcinoma (STAD). This study also revealed that commonly upregulated gene sets in the high GPR15 expression group (stratified via median) of COAD, HNSC, LUAD, and STAD are enriched in immune systems, indicating that GPR15 might be considered as a potential target for cancer immunotherapy. Furthermore, we modelled the 3D structure of GPR15 and conducted structure-based virtual screening. The top eight hit compounds were screened and then subjected to molecular dynamics (MD) simulation for stability analysis. Our study provides novel insights into the role of GPR15 in a pan-cancer manner and discovered a potential hit compound for GPR15 antagonists.