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メルト造粒連続処理技術を用いて調製した塩酸メトホルミンとリン酸シタグリプチンの合剤
Metformin Hydrochloride and Sitagliptin Phosphate Fixed-Dose Combination Product Prepared Using Melt Granulation Continuous Processing Technology.
PMID: 31832799 DOI: 10.1208/s12249-019-1553-2.
抄録
高用量の薬物を含有する錠剤などの経口固形製剤の開発は、最終的な錠剤の重量を低く保ち、それに対応して、患者の観点から受け入れられるように十分に小さい製剤サイズにするために、ポリマーおよび他の添加剤を可能な限り低レベルで組み込むことを必要とする。さらに、固形製剤の製造には、通常、多段階のバッチベースの製造プロセスが必要とされる。本研究では、二軸溶融造粒技術を用いて、塩酸メトホルミン（MET）とリン酸シタグリプチン（SIT）の高用量即時放出性固定用量配合剤（FDC）製品を開発し、それぞれ80％/w/wおよび6％/w/wの薬物負荷で製造したことを紹介する。MET/SITを850/63mg投与した場合、カプレットの最終重量は約1063mgでしたが、市販品であるJanumet®の同量投与では1143mgでした。2つの薬剤とポリマーの混合物は、METとSITの個々の融解温度（それぞれ231.65および213.89℃）よりも低い温度で、しかし使用されたバインダーのガラス転移温度または融解温度よりも高い温度で溶融造粒されました。バインダーの慎重な選択および加工条件により、所望の製品プロファイルを有する直接圧縮即時放出カプレットを製造することに成功した。圧縮前の溶融顆粒製剤は、良好な流動特性を示し、個々の出発API材料よりも粒子径が大きく、容易に圧縮することができました。溶融造粒は、FDC製品の直接圧縮可能な高用量即時放出型固形製剤の開発に適したプラットフォームである。
The development of oral solid dosage forms, such as tablets that contain a high dose of drug(s), requires polymers and other additives to be incorporated at low levels as possible, to keep the final tablet weight low, and, correspondingly, the dosage form size small enough to be acceptable from a patient perspective. Additionally, a multi-step batch-based manufacturing process is usually required for production of solid dosage forms. This study presents the development and production, by twin-screw melt granulation technology, of a high-dose immediate-release fixed-dose combination (FDC) product of metformin hydrochloride (MET) and sitagliptin phosphate (SIT), with drug loads of 80% w/w and 6% w/w, respectively. For an 850/63 mg dose of MET/SIT, the final weight of the caplets was approximately 1063 mg compared with 1143 mg for the equivalent dose in Janumet®, the marketed product. Mixtures of the two drugs and polymers were melt-granulated at temperatures below the individual melting temperatures of MET and SIT (231.65 and 213.89°C, respectively) but above the glass transition temperature or melting temperature of the binder(s) used. By careful selection of binders, and processing conditions, direct compressed immediate-release caplets with desired product profiles were successfully produced. The melt granule formulations before compression showed good flow properties, were larger in particle size than individual starting API materials and were easily compressible. Melt granulation is a suitable platform for developing direct compressible high-dose immediate-release solid dosage forms of FDC products.