原発性胆道胆管炎：病態と治療の可能性

Primary biliary cholangitis: pathogenesis and therapeutic opportunities.

• Aliya F Gulamhusein
• Gideon M Hirschfield

抄録

原発性胆道胆管炎は、慢性で血清陽性の女性優位の炎症性胆汁性肝疾患であり、胆汁性肝硬変への進行率は変動する。現在の第一選択薬であるウルソデオキシコール酸では効果が不十分な患者さんには、オベチコール酸や適応外のフィブラート誘導体を使用した次世代治療を早期に導入するなど、個別化医療を目標とした患者さんのリスク層別化が大きく進展しています。疾患生物学的には、遺伝的リスク、エピジェネティックな変化、粘膜免疫の異常、胆道上皮細胞機能の変化、これらすべてが相互作用し、不明確な環境誘因の中で生じている。胆道の排泄を特異的かつ強力に改善し、炎症を抑え、線維化を抑制する核内受容体経路の調節に関する研究が現在の焦点となっており、治療法の再定義がなされている。患者は、ファルネソイドX受容体とペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の薬理学的アゴニストの恩恵を受けている。免疫療法は依然として課題であり、標的の定義の欠如、多能性免疫経路、肝免疫反応と胆汁酸誘発性炎症および線維化が臨床的に支配的である胆汁性疾患との相互作用などがある。患者の症状、特にそう痒症の管理は、アピカルナトリウム依存性胆汁酸トランスポーター阻害剤を用いた合理的な治療法の開発に反映された注目すべき目標である。

Primary biliary cholangitis is a chronic, seropositive and female-predominant inflammatory and cholestatic liver disease, which has a variable rate of progression towards biliary cirrhosis. Substantial progress has been made in patient risk stratification with the goal of personalized care, including early adoption of next-generation therapy with licensed use of obeticholic acid or off-label fibrate derivatives for those with insufficient benefit from ursodeoxycholic acid, the current first-line drug. The disease biology spans genetic risk, epigenetic changes, dysregulated mucosal immunity and altered biliary epithelial cell function, all of which interact and arise in the context of ill-defined environmental triggers. A current focus of research on nuclear receptor pathway modulation that specifically and potently improves biliary excretion, reduces inflammation and attenuates fibrosis is redefining therapy. Patients are benefiting from pharmacological agonists of farnesoid X receptor and peroxisome proliferator-activated receptors. Immunotherapy remains a challenge, with a lack of target definition, pleiotropic immune pathways and an interplay between hepatic immune responses and cholestasis, wherein bile acid-induced inflammation and fibrosis are dominant clinically. The management of patient symptoms, particularly pruritus, is a notable goal reflected in the development of rational therapy with apical sodium-dependent bile acid transporter inhibitors.