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HIV-1 ウイルス感染因子（Vif）によるヒトAPOBEC3Fのアンタゴニズムの構造基盤
Structural basis of antagonism of human APOBEC3F by HIV-1 Vif.
PMID: 31792451 PMCID: PMC6899190. DOI: 10.1038/s41594-019-0343-6.
抄録
HIV-1 ウイルス感染因子（Vif）は、宿主ユビキチン-プロテアソーム経路を介して抗ウイルス性APOBEC3（A3）タンパク質の分解を促進し、ウイルスの免疫回避を可能にする。Vif-A3相互作用を阻害してA3触媒によるヒト免疫不全ウイルス1型（HIV-1）複製の抑制を回復させることは、抗ウイルス治療薬のための潜在的なアプローチである。しかし、VifがA3タンパク質を認識する分子機構は未だ解明されていない。ここでは、Vifを標的としたヒトA3FのC末端ドメインとHIV-1のVifおよび細胞内補因子であるコア結合因子β（CBFβ）との複合体の3.9Å分解能での低温電子顕微鏡構造を報告する。この構造は、VifとCBFβがA3Fをリクルートするプラットフォームを形成していることを示しており、CBFβがVifの安定化を超えてA3Fをリクルートする直接的な役割を果たしていることを明らかにし、複数の独立したA3FとVifのインターフェースを捉えていることを示している。我々の生化学的および細胞学的研究と合わせて、我々の構造的知見は、Vifが媒介するA3Fの中和に重要な分子決定因子を確立し、HIV-1 Vifが宿主タンパク質分解機構をハイジャックしてA3Fによるウイルスの制限を打ち消す方法についての包括的な枠組みを提供するものである。
HIV-1 virion infectivity factor (Vif) promotes degradation of the antiviral APOBEC3 (A3) proteins through the host ubiquitin-proteasome pathway to enable viral immune evasion. Disrupting Vif-A3 interactions to reinstate the A3-catalyzed suppression of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) replication is a potential approach for antiviral therapeutics. However, the molecular mechanisms by which Vif recognizes A3 proteins remain elusive. Here we report a cryo-EM structure of the Vif-targeted C-terminal domain of human A3F in complex with HIV-1 Vif and the cellular cofactor core-binding factor beta (CBFβ) at 3.9-Å resolution. The structure shows that Vif and CBFβ form a platform to recruit A3F, revealing a direct A3F-recruiting role of CBFβ beyond Vif stabilization, and captures multiple independent A3F-Vif interfaces. Together with our biochemical and cellular studies, our structural findings establish the molecular determinants that are critical for Vif-mediated neutralization of A3F and provide a comprehensive framework of how HIV-1 Vif hijacks the host protein degradation machinery to counteract viral restriction by A3F.