中皮腫細胞の生存は抗アポトーシスタンパク質Bcl-xLに依存しており、BH3模倣薬により電離放射線に感作されている

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Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys..2020 03;106(4):867-877. S0360-3016(19)34068-4. doi: 10.1016/j.ijrobp.2019.11.029.Epub 2019-11-28.

中皮腫細胞の生存は抗アポトーシスタンパク質Bcl-xLに依存しており、BH3模倣薬により電離放射線に感作されている

Mesothelioma Cells Depend on the Antiapoptotic Protein Bcl-xL for Survival and Are Sensitized to Ionizing Radiation by BH3-Mimetics.

Mark R Jackson
Miranda Ashton
Anna L Koessinger
Craig Dick
Marcel Verheij
Anthony J Chalmers

PMID: 31786278 DOI: 10.1016/j.ijrobp.2019.11.029.

抄録

目的:

中皮腫の発生率は増加の一途をたどっており、従来の治療法への抵抗性や新しい治療法の選択肢が少ないため、予後は依然として悪い状態が続いている。アポトーシス細胞死の活性化に失敗することは抵抗性のメカニズムであり，BH3模倣薬を用いた抗アポトーシスBcl-2タンパク質の阻害により克服できる可能性がある．我々は中皮腫の放射線抵抗性における抗アポトーシス蛋白質の役割を調べ、臨床的に関連のある放射線増感標的を同定し、前臨床モデルでBH3模倣薬の単独および放射線治療との併用の活性を評価した。

PURPOSE: The incidence of mesothelioma continues to rise and prognosis remains dismal owing to resistance to conventional therapies and few novel treatment options. Failure to activate apoptotic cell death is a resistance mechanism that may be overcome by inhibition of antiapoptotic Bcl-2 proteins using BH3-mimetic drugs. We investigated the role of antiapoptotic proteins in the radioresistance of mesothelioma, identifying clinically relevant targets for radiosensitization and evaluating the activity of BH3-mimetics alone and in combination with radiation therapy in preclinical models.

方法、材料、結果:

BH3模倣薬に曝露した中皮腫細胞株211H、H2052およびH226は、タンパク質発現と相関するBcl-xL依存性を示し、遺伝子ノックダウンにより確認された。Bcl-xL阻害剤A1331852は、細胞毒性（EC、0.13～1.42μmol/L）と放射線増感活性（増感増強比、1.3～1.8）を示した。細胞毒性は、ミトコンドリア外膜透過およびカスパーゼ3/7活性化の誘導と関連していた。中皮腫スフェロイドを完全に消失させた3次元モデルにおいても有効性は維持された。また，患者検体中のBcl-2タンパク質の免疫組織化学的解析，患者由来の中皮腫細胞におけるA1331852の放射線感作活性により，臨床応用の可能性が確認された。

METHODS, MATERIALS AND RESULTS: Mesothelioma cell lines 211H, H2052, and H226 exposed to BH3-mimetics demonstrated Bcl-xL dependence that correlated with protein expression and was confirmed by genetic knockdown. The Bcl-xL inhibitor A1331852 exhibited cytotoxic (EC, 0.13-1.42 μmol/L) and radiosensitizing activities (sensitizer enhancement ratios, 1.3-1.8). Cytotoxicity was associated with induction of mitochondrial outer membrane permeabilization and caspase-3/7 activation. Efficacy was maintained in a 3-dimensional model in which combination therapy completely eradicated mesothelioma spheroids. Clinical applicability was confirmed by immunohistochemical analysis of Bcl-2 proteins in patient samples and radiosensitizing activity of A1331852 in primary patient-derived mesothelioma cells.

結論:

中皮腫細胞は、抗アポトーシスタンパク質Bcl-xLに中毒性を示し、その内在性の放射線抵抗性は、この新しい治療標的を小分子で阻害することで克服できる。

CONCLUSIONS: Mesothelioma cells exhibit addiction to the antiapoptotic protein Bcl-xL, and their intrinsic radioresistance can be overcome by small molecule inhibition of this novel therapeutic target.