TLR3刺激は、ヒト表皮角化細胞においてRHOAとCDC42を介してメラノソームのエンド/ファゴサイトーシスを誘導する

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J. Dermatol. Sci..2019 Dec;96(3):168-177. S0923-1811(19)30344-5. doi: 10.1016/j.jdermsci.2019.11.005.Epub 2019-11-18.

TLR3刺激は、ヒト表皮角化細胞においてRHOAとCDC42を介してメラノソームのエンド/ファゴサイトーシスを誘導する

TLR3 stimulation induces melanosome endo/phagocytosis through RHOA and CDC42 in human epidermal keratinocyte.

Saaya Koike
Kenshi Yamasaki
Takeshi Yamauchi
Ryoko Shimada-Omori
Kenichiro Tsuchiyama
Hideya Ando
Setsuya Aiba

PMID: 31776046 DOI: 10.1016/j.jdermsci.2019.11.005.

抄録

背景:

ヒト表皮のケラチノサイトやメラノサイトは、Toll様受容体（TLR）を発現し、免疫応答を誘導する。我々は、TLR3刺激により、メラノソームがメラノサイトの核内から細胞膜へと輸送され、メラノサイトからのメラノソームの放出が促進され、その後、ケラチノサイトへのメラノソームの取り込みが増加することを報告している。

BACKGROUND: Keratinocytes and melanocytes in human epidermis express Toll-like receptors (TLR) and induce immune responses. We previously reported that TLR3 stimulation increases melanosome transport from perinuclear to cell membrane in melanocytes and enhanced release of melanosome from melanocytes, which were followed by increase in melanosome uptake into keratinocytes.

目的:

本研究では、TLR3刺激がケラチノサイトに直接作用してメラノソーム取り込みを促進するかどうかを調べた。

OBJECTIVE: In this study, we investigated whether TLR3 stimuli directly affect keratinocytes to enhance melanosome uptake.

方法:

そこで、メラノサイトの影響を受けずにケラチノサイトのメラノソーム取り込み能力を正確に観察するために、ヒトメラノサイトからメラノソームを単離し、単離したメラノソームをPoly(I:C)で刺激したケラチノサイトに適用したところ、Poly(I:C)で刺激されたケラチノサイトのメラノソーム取り込み能力が有意に抑制された。

METHODS: To observe keratinocyte's melanosome uptake ability precisely without melanocytes influences, we isolated melanosomes from human melanocytes and applied isolated melanosomes to keratinocytes stimulated by Poly(I:C).

結果:

ポリ(I:C)で刺激されたケラチノサイトは、単離されたメラノソームを豊富に含むグロビュールの取り込みをコントロールの5倍に増加させた。ポリ(I:C)は、エンドサイトーシスを誘導する小さなGTP結合タンパク質であるRHOAとCDC42のRNAとタンパク質の発現を増加させた。プルダウンアッセイにより、Poly(I:C)はGTP結合性のRHOAとCDC42を増加させ、TLR3刺激がRHOAとCDC42を活性化することが示唆された。TLR3のノックダウンは、Poly(I:C)によるRHOAおよびCDC42の誘導を抑制した。また、RHOAとCDC42のノックダウンは、Poly(I:C)刺激を受けたケラチノサイトによるメラノソームリッチグロビュールの取り込みを有意に抑制した。

RESULTS: Poly(I:C)-stimulated keratinocytes enhanced uptake of isolated melanosome-rich globules five-times as much as control. Poly(I:C) increases the RNA and protein expressions of RHOA and CDC42, which are small GTP-binding proteins inducing the endocytosis. Pull-down assay showed that Poly(I:C) increased the GTP-binding RHOA and CDC42, suggesting TLR3 stimulation activated RHOA and CDC42. The knockdown of TLR3 suppressed RHOA and CDC42 induction by Poly(I:C). Consistently, the knockdown of RHOA and CDC42 significantly suppressed the melanosome-rich globules uptake by Poly(I:C)-stimulated keratinocytes.

結論:

RHOA および CDC42 の活性化は、それぞれアクチンストレス繊維の修飾およびフィロポディア形成によるエンドサイトーシスを誘導することから、TLR3 刺激はエンドサイトーシス機構を介してメラノソームのケラチノサイトへの取り込みを促進することが示唆された。以上の結果から、ウイルス分子を感知して活性化されたTLR3は、メラノサイトにおけるRAB GTPases誘導によるメラニン輸送系と、ケラチノサイトにおけるRHOAとCDC42による取り込み系の両方を制御することで、色素沈着を促進することが示唆された。

CONCLUSION: Because RHOA and CDC42 activation induces endocytosis by modification of actin stress fiber and filopodia formation, respectively, these results suggested that TLR3 stimulation enhances melanosome uptake into keratinocytes through endocytosis mechanisms. Combining with the data of our previous publications, TLR3, which signal is activated by sensing viral molecules, enhance pigmentation by controlling both melanin transport system by RAB GTPases induction in melanocytes and uptake system by RHOA and CDC42 in keratinocytes.