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精密免疫療法のためのスプリットT細胞エンゲージメント抗体のオンターゲット修復について
On-target restoration of a split T cell-engaging antibody for precision immunotherapy.
PMID: 31772172 PMCID: PMC6879491. DOI: 10.1038/s41467-019-13196-0.
抄録
T細胞を利用した免疫療法は、現在のがん治療の展望を変えつつある。しかし、適切な標的抗原が不足しているため、これらの治療法は非常に限られた種類の腫瘍に限られている。ここでは、2つの相補的な半分に分かれており、単一分子ではなく抗原の組み合わせに対応するT細胞賦活抗体の誘導体について報告する。それぞれの半分は、現在ヘミボディと呼ばれており、抗CD3抗体の可変軽鎖（V）または可変重鎖（V）ドメインに融合した抗原特異的な一本鎖可変フラグメント（scFv）を含んでいる。2つのヘミ抗体が同時に1つの細胞上でそれぞれの抗原に結合すると、元のCD3結合部位を整列させて再構成し、T細胞に結合します。侵攻性の高い白血病と乳がんの前臨床モデルを用いて、このアプローチの組み合わせにより、Tリンパ球が二重抗原陽性細胞を排他的に排除する一方で、一重抗原陽性の傍若無人な細胞を免れることを示している。これにより、現在の免疫療法では治療が困難ながんの精密な標的化が可能となります。
T cell-engaging immunotherapies are changing the landscape of current cancer care. However, suitable target antigens are scarce, restricting these strategies to very few tumor types. Here, we report on a T cell-engaging antibody derivative that comes in two complementary halves and addresses antigen combinations instead of single molecules. Each half, now coined hemibody, contains an antigen-specific single-chain variable fragment (scFv) fused to either the variable light (V) or variable heavy (V) chain domain of an anti-CD3 antibody. When the two hemibodies simultaneously bind their respective antigens on a single cell, they align and reconstitute the original CD3-binding site to engage T cells. Employing preclinical models for aggressive leukemia and breast cancer, we show that by the combinatorial nature of this approach, T lymphocytes exclusively eliminate dual antigen-positive cells while sparing single positive bystanders. This allows for precision targeting of cancers not amenable to current immunotherapies.