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セレノシステイン利用のエピトランスクリプトーム制御の損失は、老化とミトコンドリアのリプログラミングに関与しています
Loss of epitranscriptomic control of selenocysteine utilization engages senescence and mitochondrial reprogramming.
PMID: 31765888 PMCID: PMC6904832. DOI: 10.1016/j.redox.2019.101375.
抄録
グルタチオン（GSH）酸化還元サイクルの維持に決定的に重要なのは、多くのセレノシステイン含有GSH代謝酵素の活性であり、その翻訳はエピトランスクリプトームライターアルキル化修復ホモログ8（ALKBH8）によって制御されています。ALKBH8は、特定のtRNAのウォブルウリジンをメチル化してセレノタンパク質の合成を調節するtRNAメチル化酵素である。ここでは、ライターALKBH8（Alkbh8）の欠乏は、セレンタンパク質のレベルを変化させ、老化に関与し、ストレス応答遺伝子を調節し、ミトコンドリアのリプログラミングを促進することを実証しています。Alkbh8マウス胚性線維芽細胞（MEFs）は、老化に関連するβ-ガラクトシダーゼ、ヘテロクロマティック病巣、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤p16、ミトコンドリアダイナミクスのマーカーだけでなく、老化に関連する分泌表現型（SASP）を含む、老化の多くの特徴を増加させます。Alkbh8細胞はまた、数多くの酸化還元修飾転写産物の増加を伴うストレス耐性表現型を獲得します。さらに、Alkbh8 MEFsは、酸素消費を高め、解糖代謝への依存を促進するアンカップリングタンパク質2（UCP2）のレベルの顕著な増加によって強調されている代謝シフトを受ける。最後に、我々はAlkbh8欠乏が悪用されることができ、対応するMEFが解糖阻害によって殺されることを示している。我々の研究は、エピトランスシプトミックライターの欠陥が老化とミトコンドリアのリプログラミングを促進し、セレノシステイン利用の欠陥に対処するための新しい適応メカニズムを明らかにしていることを示しています。
Critically important to the maintenance of the glutathione (GSH) redox cycle are the activities of many selenocysteine-containing GSH metabolizing enzymes whose translation is controlled by the epitranscriptomic writer alkylation repair homolog 8 (ALKBH8). ALKBH8 is a tRNA methyltransferase that methylates the wobble uridine of specific tRNAs to regulate the synthesis of selenoproteins. Here we demonstrate that a deficiency in the writer ALKBH8 (Alkbh8), alters selenoprotein levels and engages senescence, regulates stress response genes and promotes mitochondrial reprogramming. Alkbh8 mouse embryonic fibroblasts (MEFs) increase many hallmarks of senescence, including senescence associated β-galactosidase, heterocromatic foci, the cyclin dependent kinase inhibitor p16, markers of mitochondrial dynamics as well as the senescence associated secretory phenotype (SASP). Alkbh8 cells also acquire a stress resistance phenotype that is accompanied by an increase in a number redox-modifying transcripts. In addition, Alkbh8 MEFs undergo a metabolic shift that is highlighted by a striking increase in the level of uncoupling protein 2 (UCP2) which enhances oxygen consumption and promotes a reliance on glycolytic metabolism. Finally, we have shown that the Alkbh8 deficiency can be exploited and corresponding MEFs are killed by glycolytic inhibition. Our work demonstrates that defects in an epitransciptomic writer promote senescence and mitochondrial reprogramming and unveils a novel adaptive mechanism for coping with defects in selenocysteine utilization.
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