EGFは、MEKおよびPI3Kシグナル伝達経路を介したETS2活性化を介して、膵β細胞株におけるmiR-124aの発現を抑制する

EGF suppresses the expression of miR-124a in pancreatic β cell lines via ETS2 activation through the MEK and PI3K signaling pathways.

• Lin Yang
• Yuansen Zhu
• Delin Kong
• Jiawei Gong
• Wen Yu
• Yang Liang
• Yuzhe Nie
• Chun-Bo Teng

抄録

糖尿病は、膵β細胞の機能不全によって特徴づけられる。これまでの研究では、上皮成長因子（EGF）とマイクロRNA-124a（miR-124a）がβ細胞によるインスリン生合成と分泌において相反する役割を果たしていることが示されている。しかし、そのメカニズムはまだよくわかっていません。本研究では、EGFがマイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ（MEK）やホスファチジルイノシトール3-キナーゼ（PI3K）カスケードなどの下流のシグナル伝達経路を介してβ細胞におけるmiR-124aの発現を抑制することを明らかにした。さらに、EGFによるmiR-124a発現の抑制には転写因子ETS2が関与していることが明らかになった。ETS2の活性化は、異なる染色体に位置する3つのmiR-124aプロモーターのAGGAANA/TNという保存された結合部位を介してmiR-124aプロモーターの転写活性を低下させた。ETS2は、miR-124a標的遺伝子であるForkhead box a2 (FOXA2)とNeurogenic differentiation 1 (NEUROD1)を含むβ細胞機能関連遺伝子の制御に正の役割を果たしており、その一部はmiR-124発現の抑制を介している可能性が示唆された。ETS2のノックダウンおよび過剰発現は、それぞれインスリン生合成の抑制および促進をもたらしたが、分泌能にはほとんど影響を与えなかった。これらの結果は、EGFがETS2の活性化を誘導してmiR-124aの発現を抑制し、β細胞の機能を正常に維持している可能性を示唆しており、ETS2はインスリン産生の新規な調節因子として、糖尿病治療の治療標的となり得ることを示唆しています。

Diabetes mellitus is characterized by pancreatic β cell dysfunction. Previous studies have indicated that epidermal growth factor (EGF) and microRNA-124a (miR-124a) play opposite roles in insulin biosynthesis and secretion by beta cells. However, the underlying mechanisms remain poorly understood. In the present study, we demonstrated that EGF could inhibit miR-124a expression in beta cell lines through downstream signaling pathways, including mitogen-activated protein kinase kinase (MEK) and phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) cascades. Further, the transcription factor ETS2, a member of the ETS (E26 transformation-specific) family, was identified to be responsible for the EGF-mediated suppression of miR-124a expression, which was dependent on ETS2 phosphorylation at threonine 72. Activation of ETS2 decreased miR-124a promoter transcriptional activity through the putative conserved binding sites AGGAANA/TN in three miR-124a promoters located in different chromosomes. Of note, ETS2 played a positive role in regulating beta cell function-related genes, including miR-124a targets, Forkhead box a2 (FOXA2) and Neurogenic differentiation 1 (NEUROD1), which may have partly been through the inhibition of miR-124 expression. Knockdown and overexpression of ETS2 led to the prevention and promotion of insulin biosynthesis respectively, while barely affecting the secretion ability. These results suggest that EGF may induce the activation of ETS2 to inhibit miR-124a expression to maintain proper beta cell functions and that ETS2, as a novel regulator of insulin production, is a potential therapeutic target for diabetes mellitus treatment.

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