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ニューハンプシャー出生コホート研究における出生前ヒ素曝露に関連した胎児胎盤の変化のトランスクリプトームワイド解析
Transcriptome-wide analysis of changes in the fetal placenta associated with prenatal arsenic exposure in the New Hampshire Birth Cohort Study.
PMID: 31752878 PMCID: PMC6868717. DOI: 10.1186/s12940-019-0535-x.
抄録
背景:
一般的な環境レベルであっても、ヒ素への出生前の曝露が子供の健康に悪影響を及ぼすことを示唆する証拠が増えている。これらの悪影響には胎児の発育障害が含まれており、生涯にわたって深刻な健康被害をもたらす可能性がある。しかし、ヒ素が胎児の健康と発達に影響を与えるメカニズムは不明のままです。
BACKGROUND: Increasing evidence suggests that prenatal exposure to arsenic, even at common environmental levels, adversely affects child health. These adverse effects include impaired fetal growth, which can carry serious health implications lifelong. However, the mechanisms by which arsenic affects fetal health and development remain unclear.
方法:
我々は、規制されていない民間井戸を使用して飲料水中の低～中等度のヒ素レベルに曝された米国のコホートであるニューハンプシャー出生コホート研究（New Hampshire Birth Cohort Study: NHBCS）から選ばれた46人の妊婦を用いて、この問題に取り組んだ。出生前のヒ素曝露は、妊娠中期に採取した母体の尿サンプルを用いて評価した。胎盤の胎児部分のサンプルは、出産時に臍帯挿入部の基部から採取し、RNAlaterに保存し、凍結した。RNAシーケンシングを用いて、母体年齢を調整した胎児胎盤におけるヒ素曝露に関連したグローバルな遺伝子発現の変化を解析した。次に、遺伝子セット濃縮分析と濃縮マッピングを用いて、発現の異なる遺伝子が表す生物学的プロセスを同定した。これまでの解析では、ヒ素曝露に関連した胎盤遺伝子発現にかなりの性差があることが明らかになっているため、男性と女性のサンプルを別々に解析した。
METHODS: We addressed this question using a group of 46 pregnant women selected from the New Hampshire Birth Cohort Study (NHBCS), a US cohort exposed to low-to-moderate arsenic levels in drinking water through the use of unregulated private wells. Prenatal arsenic exposure was assessed using maternal urine samples taken at mid-gestation. Samples of the fetal portion of the placenta were taken from the base of the umbilical cord insertion at the time of delivery, stored in RNAlater and frozen. We used RNA sequencing to analyze changes in global gene expression in the fetal placenta associated with in utero arsenic exposure, adjusting for maternal age. Gene set enrichment analysis and enrichment mapping were then used to identify biological processes represented by the differentially expressed genes. Since our previous analyses have identified considerable sex differences in placental gene expression associated with arsenic exposure, we analyzed male and female samples separately.
結果:
FDR<0.05 では、雌の胎盤では差のある遺伝子は発現していなかったが、雄では 606 個の遺伝子が差のある発現をしていた。雌では LEMD1 と UPK3B（倍数変化率 2.51 と 2.48）、雄では FIBIN と RANBP3L（倍数変化率 0.14 と 0.15）が最も有意なヒ素曝露との関連を示した。遺伝子セットの富化解析では、FDR<0.05で、雌プラセンタでは211個、雄プラセンタでは154個の遺伝子セットが差のある発現遺伝子で富化していた。また、女性胎盤では、男性胎盤では発現が異なる遺伝子が合計211個、男性胎盤では154個の遺伝子が濃縮されていた。
RESULTS: At FDR < 0.05, no genes were differentially expressed in female placenta, while 606 genes were differentially expressed in males. Genes showing the most significant associations with arsenic exposure in females were LEMD1 and UPK3B (fold changes 2.51 and 2.48), and in males, FIBIN and RANBP3L (fold changes 0.14 and 0.15). In gene set enrichment analyses, at FDR < 0.05, a total of 211 gene sets were enriched with differentially expressed genes in female placenta, and 154 in male placenta. In female but not male placenta, 103 of these gene sets were also associated with reduced birth weight.
結論:
我々の結果は、胎児の胎盤における複数の生物学的機能がヒ素曝露の増加によって影響を受けていることを明らかにした。さらに、私たちのデータは、女性の乳児において、ヒ素による出生体重の減少のメカニズムには、ストレス応答経路の活性化が関与している可能性があることを示唆しています。
CONCLUSIONS: Our results reveal multiple biological functions in the fetal placenta that are potentially affected by increased arsenic exposure, a subset of which is sex-dependent. Further, our data suggest that in female infants, the mechanisms underlying the arsenic-induced reduction of birth weight may involve activation of stress response pathways.