慢性心不全は、イヌの中庭細胞におけるアデノシンの負のクロノトロピー作用を、A1R刺激とGIRK介在Iを介して増加させる

Chronic heart failure increases negative chronotropic effects of adenosine in canine sinoatrial cells via A1R stimulation and GIRK-mediated I.

• Victor P Long
• Ingrid M Bonilla
• Stephen Baine
• Patric Glynn
• Sanjay Kumar
• Karsten Schober
• Kent Mowrey
• Raul Weiss
• Nam Y Lee
• Peter J Mohler
• Sandor Györke
• Thomas J Hund
• Vadim V Fedorov
• Cynthia A Carnes

抄録

エーアイエムズ:

徐脈は心不全（HF）時の頻脈性不整脈や洞停止の一因となる。中隔膜結節（SAN）のアデノシンA1受容体（ADO A1R）はHFで高発現しており、アデノシンはSANに負のクロノトロピック作用を示すことが知られている。ここでは、生理学的に適切なADO濃度でのA1Rシグナル伝達がHFのSANペースメーカー細胞に及ぼす役割を調べた。

AIMS: Bradycardia contributes to tachy-brady arrhythmias or sinus arrest during heart failure (HF). Sinoatrial node (SAN) adenosine A1 receptors (ADO A1Rs) are upregulated in HF, and adenosine is known to exert negative chronotropic effects on the SAN. Here, we investigated the role of A1R signaling at physiologically relevant ADO concentrations on HF SAN pacemaker cells.

主な方法:

タキペーシング誘発性慢性HFの犬と正常対照（CTL）を対象とした。A1RとGIRKのmRNAを定量するためにSAN組織を採取した。穿孔パッチクランプ記録のためにSAN細胞を分離し、発火速度（bpm）、緩徐拡張期脱分極（SDD）の傾き、最大拡張期電位（MDP）を測定した。活動電位（AP）と電流は、1と10μM ADOの添加前と添加後に記録した。ADO効果へのA1RとGタンパク質共役型内向き整流器カリウム電流（GIRK）の寄与を評価するために、DPCPX（選択的A1Rアンタゴニスト）またはTPQ（選択的GIRKブロッカー）の添加後にAPを測定した。

MAIN METHODS: Dogs with tachypacing-induced chronic HF and normal controls (CTL) were studied. SAN tissue was collected for A1R and GIRK mRNA quantification. SAN cells were isolated for perforated patch clamp recordings and firing rate (bpm), slope of slow diastolic depolarization (SDD), and maximum diastolic potential (MDP) were measured. Action potentials (APs) and currents were recorded before and after addition of 1 and 10 μM ADO. To assess contributions of A1R and G protein-coupled Inward Rectifier Potassium Current (GIRK) to ADO effects, APs were measured after the addition of DPCPX (selective A1R antagonist) or TPQ (selective GIRK blocker).

重要な発見:

A1RとGIRKのmRNA発現はHFで有意に増加した。また、ADOは中高年とCTLを比較して、より大きな速度低下と膜の過分極を誘導した（p<0.05）。DPCPXは、CTLとHF細胞においてADO誘発性の速度低下を抑制した。ADO誘発性の内向き整流電流Iは、CTLよりもHFで有意に高頻度に観察された。TPQは中高年におけるADO誘導性速度低下を抑制した。

KEY FINDINGS: A1R and GIRK mRNA expression were significantly increased in HF. In addition, ADO induced greater rate slowing and membrane hyperpolarization in HF vs CTL (p < 0.05). DPCPX prevented ADO-induced rate slowing in CTL and HF cells. The ADO-induced inward rectifying current, I, was observed significantly more frequently in HF than in CTL. TPQ prevented ADO-induced rate slowing in HF.

意義:

A1RとGIRKの発現が増加するとIが亢進し、過分極化を引き起こし、それに続いて関連する[ADO]でのイヌ慢性HFでは負のクロノトロピー性作用を示すことがわかった。GIRK の遮断は、HF における徐脈を緩和するための有用な戦略であると考えられます。

SIGNIFICANCE: An increase in A1R and GIRK expression enhances I, causing hyperpolarization, and subsequent negative chronotropic effects in canine chronic HF at relevant [ADO]. GIRK blockade may be a useful strategy to mitigate bradycardia in HF.

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