Δ-THCおよび関連するカンナビノイドは、カンナビノイドCB受容体の活性化を介してサブスタンスP-誘発ニューロキニンNK受容体を介した嘔吐を抑制する

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Eur. J. Pharmacol..2019 Dec;865:172806. S0014-2999(19)30758-7. doi: 10.1016/j.ejphar.2019.172806.Epub 2019-11-15.

Δ-THCおよび関連するカンナビノイドは、カンナビノイドCB受容体の活性化を介してサブスタンスP-誘発ニューロキニンNK受容体を介した嘔吐を抑制する

Δ-THC and related cannabinoids suppress substance P- induced neurokinin NK-receptor-mediated vomiting via activation of cannabinoid CB receptor.

Nissar A Darmani
Louiza Belkacemi
Weixia Zhong

PMID: 31738934 PMCID: PMC6910216. DOI: 10.1016/j.ejphar.2019.172806.

抄録

Δ-THCはカンナビノイドCB受容体の活性化を通じてシスプラチン誘発嘔吐を抑制する。シスプラチン誘発性嘔吐は、主に腸と脳幹でのセロトニンとサブスタンスP(SP)の放出に起因しており、これらはその後、対応する5-HTおよびニューロキニンNK受容体を刺激して嘔吐を誘発する。本研究では、ΔTHCおよび関連するCB/CB受容体アゴニスト（WIN55,212-2およびCP55,940）がSP（50mg/kg、i.p.）またはNK受容体選択的アゴニストGR73632（5mg/kg、i.p.）によって誘発される嘔吐を抑制するかどうかを検討した。カンナビノイドの制吐効果を調べるために行動学的手法を用いた。その結果、Δ-THC（i.p.またはs.c.）、WIN55,212-2（i.p.）、またはCP55,940（i.p.）の投与量を変化させて投与すると、用量依存的にSP誘発嘔吐が有意に抑制されることが示された。GR73632に対して試験した場合、Δ-THCもまた、用量依存的に誘発嘔吐を減少させた。SP誘発嘔吐に対するΔ-THCの制吐効果は、CB受容体逆アゴニスト/アンタゴニストSR141716Aの低用量（<10mg/kg）の非催吐量によって阻止された。また、NK受容体拮抗薬ネツピタントは、SR141716Aの多量嘔吐（20mg/kg）によって引き起こされる嘔吐を有意に抑制できることを見いだした。以上のことから、Δ-THCおよび関連カンナビノイドは、カンナビノイドCB受容体の刺激を介して、非選択的（SP）および選択的（GR73632）ニューロキニンNK受容体アゴニストによって誘発される嘔吐を抑制することが明らかになった。

Δ-THC suppresses cisplatin-induced vomiting through activation of cannabinoid CB receptors. Cisplatin-evoked emesis is predominantly due to release of serotonin and substance P (SP) in the gut and the brainstem which subsequently stimulate their corresponding 5-HT-and neurokinin NK-receptors to induce vomiting. Δ-THC can inhibit vomiting caused either by the serotonin precursor 5-HTP, or the 5-HT receptor selective agonist, 2-methyserotonin. In the current study, we explored whether Δ-THC and related CB/CB receptor agonists (WIN55,212-2 and CP55,940) inhibit vomiting evoked by SP (50 mg/kg, i.p.) or the NK receptor selective agonist GR73632 (5 mg/kg, i.p.). Behavioral methods were employed to determine the antiemetic efficacy of cannabinoids in least shrews. Our results showed that administration of varying doses of Δ-THC (i.p. or s.c.), WIN55,212-2 (i.p.), or CP55,940 (i.p.) caused significant suppression of SP-evoked vomiting in a dose-dependent manner. When tested against GR73632, Δ-THC also dose-dependently reduced the evoked emesis. The antiemetic effect of Δ-THC against SP-induced vomiting was prevented by low non-emetic doses of the CB receptor inverse-agonist/antagonist SR141716A (<10 mg/kg). We also found that the NK receptor antagonist netupitant can significantly suppress vomiting caused by a large emetic dose of SR141716A (20 mg/kg). In sum, Δ-THC and related cannabinoids suppress vomiting evoked by the nonselective (SP) and selective (GR73632) neurokinin NK receptor agonists via stimulation of cannabinoid CB receptors.