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CFTR補正装置ABBV-2222/GLPG2222によるF508delCFTRタンパク質プロセシングの生物学的特性評価
Biological Characterization of F508delCFTR Protein Processing by the CFTR Corrector ABBV-2222/GLPG2222.
PMID: 31732698 DOI: 10.1124/jpet.119.261800.
抄録
嚢胞性線維症（CF）は、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンスレギュレーター（CFTR）遺伝子（）の病原性突然変異によって引き起こされる、白人に最も一般的な単発性常染色体劣性疾患である。過去20年の間に、欠陥のあるCFTRタンパク質を標的とし、その機能を強化するための低分子治療法が大幅に進歩してきました。すなわち、細胞表面で適切に折り畳まれた F508delCFTR レベルの量を増加させる補正剤と、F508delCFTR チャネルの機能を効果的に開通させる増強剤です。これらの作用を組み合わせることで、塩化物イオンの輸送が促進され、肺表面の水分補給が改善され、その後の粘膜クリアランスが回復します。CF患者の臨床効果を高めるために、変異したCFTRの機能を最大限に回復させるために、相加的なメカニズムを持つタイプ1（C1）とタイプ2の2つの補正分子と増強剤からなる相補的なトリプルコンビネーション療法が臨床で研究されています。本研究では、AbbVie-Galapagos 社が開発し、現在臨床試験中の新規で生物学的に利用可能な C1 補正剤である ABBV-2222/GLPG2222 () の同定と in vitro での生物学的特性を報告する。これには、3-(6-(1-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)シクロプロパンカルボキサミド)-3-メチルピリジン-2-イル)安息香酸(VX-809)と比較して、効力および薬物-薬物相互作用(DDI)の改善が含まれています。Lumacaftor）と比較して、効力と有効性が改善され、1-(2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-N-[1-[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]-6-フルオロ-2-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)インドール-5-イル]シクロプロパン-1-カルボキサミド（VX-661、Tezacaftor）と比較しても改善されています。ABBV-2222/GLPG2222は、F508del/F508del CFTRを保有する一次患者細胞において、インビトロでの強力な機能活性を示し、EC値は10 nM未満であった。意義の声明。嚢胞性線維症において最も一般的な欠陥である CFTR タンパク質の欠陥（すなわち F508del 突然変異）に対処するために、AbbVie-Galapagos は、このタンパク質の新規で強力な経口生物学的に利用可能な C1 補正剤である ABBV-2222/GLPG2222 を開発しました。現在臨床試験中のABBV-2222/GLPG2222は、F508del/F508del CFTRを保有する一次患者細胞においてin vitroでの強力な機能活性を示し、既存のC1補正剤よりも大幅に改善されています。
Cystic fibrosis (CF) is the most common monogenic autosomal recessive disease in Caucasians caused by pathogenic mutations in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) gene (). Significant small molecule therapeutic advances over the past two decades have been made to target the defective CFTR protein and enhance its function. To address the most prevalent defect of the defective CFTR protein (i.e., F508del mutation) in CF, two biomolecular activities are required, namely, correctors to increase the amount of properly folded F508delCFTR levels at the cell surface and potentiators to allow the effective opening, , function of the F508delCFTR channel. Combined, these activities enhance chloride ion transport yielding improved hydration of the lung surface and subsequent restoration of mucociliary clearance. To enhance clinical benefits to CF patients, a complementary triple combination therapy consisting of two corrector molecules, type 1 (C1) and type 2, with additive mechanisms along with a potentiator are being investigated in the clinic for maximum restoration of mutated CFTR function. We report the identification and in vitro biologic characterization of ABBV-2222/GLPG2222 (),-a novel, potent, and orally bioavailable C1 corrector developed by AbbVie-Galapagos and currently in clinical trials-which exhibits substantial improvements over the existing C1 correctors. This includes improvements in potency and drug-drug interaction (DDI) compared with 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid (VX-809, Lumacaftor) and improvements in potency and efficacy compared with 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)-N-[1-[(2R)-2,3-dihydroxypropyl]-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)indol-5-yl]cyclopropane-1-carboxamide (VX-661, Tezacaftor). ABBV-2222/GLPG2222 exhibits potent in vitro functional activity in primary patient cells harboring F508del/F508del CFTR with an EC value <10 nM. SIGNIFICANCE STATEMENT: To address the most prevalent defect of the defective CFTR protein (i.e., F508del mutation) in cystic fibrosis, AbbVie-Galapagos has developed ABBV-2222/GLPG2222, a novel, potent, and orally bioavailable C1 corrector of this protein. ABBV-2222/GLPG2222, which is currently in clinical trials, exhibits potent in vitro functional activity in primary patient cells harboring F508del/F508del CFTR and substantial improvements over the existing C1 correctors.
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