PPAR-γアゴニストであるピオグリタゾンは、ラットにおけるL-NAME誘発性高血圧に関連する酸化ストレスおよび小胞体ストレスを減少させた

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Life Sci..2019 Dec;239:117047. S0024-3205(19)30974-9. doi: 10.1016/j.lfs.2019.117047.Epub 2019-11-12.

PPAR-γアゴニストであるピオグリタゾンは、ラットにおけるL-NAME誘発性高血圧に関連する酸化ストレスおよび小胞体ストレスを減少させた

PPAR-γ agonist, pioglitazone, reduced oxidative and endoplasmic reticulum stress associated with L-NAME-induced hypertension in rats.

Eman Soliman
Shereen F Behairy
Nabila N El-Maraghy
Shimaa M Elshazly

PMID: 31730865 DOI: 10.1016/j.lfs.2019.117047.

抄録

ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（PPAR-γ）アゴニストであるピオグリタゾンは、2型糖尿病患者の血糖状態を改善するために臨床的に使用されている。ピオグリタゾンは血糖降下作用とは無関係に，さまざまな心血管障害を改善する。本研究の目的は、N-ニトロ-L-アルギニンメチルエステル（L-NAME）誘発性高血圧の心血管系合併症に対するピオグリタゾンの効果を調べ、その活性における酸化ストレスおよび小胞体（ER）ストレスの役割を明らかにすることであった。L-NAMEの慢性投与により誘発される一酸化窒素(NO)欠乏症は、高血圧(BP)と心肥大と関連していた。L-NAMEは酸化ストレスを誘発し、グルタチオン(GSH)濃度の低下、スーパーオキシドディスムターゼ(SOD)及びカタラーゼ活性の低下、マロンジアルデヒド(MDA)濃度の上昇を示した。さらに、L-NAMEは高血圧ラットの心臓と大動脈において、ERストレスマーカーである転写因子-4（ATF-4）とC/EPBα-ホモログプロテイン-10（CHOP-10）の発現を増加させた。ピオグリタゾンによるPPAR-γの活性化は、L-NAME誘発高血圧ラットの血圧を低下させ、鈍化したNOレベルを回復させ、内皮NO合成酵素(eNOS)の発現を増加させ、抗酸化状態を回復させた。さらに、ピオグリタゾンの降圧活性はERストレスの減少と関連しており、この効果はPPAR-γ依存性であった。興味深いことに、ERストレス阻害剤である4-フェニル酪酸（4-PBA）と抗酸化剤であるN-アセチルシステイン（NAC）のBP、NOアベイラビリティー、酸化ストレス、ERストレスに対する効果は、ピオグリタゾンの活性を模倣したものであった。これらのデータは、PPAR-γがNO欠乏性HTNに伴う血管合併症や心臓障害を抑制する潜在的なターゲットであることを示唆しており、PPAR-γ活性の調節におけるERストレスの重要性をより強調している。

Peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPAR-γ) agonist, pioglitazone, is used clinically to improve the glycemic state in patients with type-2 diabetes mellitus. Independent of its blood glucose-lowering properties, pioglitazone ameliorates different cardiovascular disorders. The aim of the present study was to investigate the effect of pioglitazone on cardiovascular complications of N-nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME)-induced hypertension and to determine the role of oxidative and endoplasmic reticulum (ER) stress in its activity. Nitric oxide (NO) deficiency induced by chronic L-NAME administration was associated with high blood pressure (BP) and cardiac hypertrophy. L-NAME induced oxidative stress as indicated by reduced glutathione (GSH) levels, superoxide dismutase (SOD) and catalase activities as well as increased malondialdehyde (MDA) levels. Furthermore, L-NAME increased the expression of ER stress markers, activating transcription factor-4 (ATF-4) and C/EPBα-homologous protein-10 (CHOP-10) in both heart and aorta of hypertensive rats. Activation of PPAR-γ by pioglitazone reduced BP, restored the blunted NO levels, increased endothelial NO synthase (eNOS) expression, and restored the antioxidant status of L-NAME-induced hypertensive rats. Moreover, the antihypertensive activity of pioglitazone was associated with a reduction in ER stress and this effect was PPAR-γ dependent. Interestingly, the effect of ER stress inhibitor, 4-phenylbutyric acid (4-PBA) and antioxidant, N-acetylcysteine (NAC), on BP, NO availability, oxidative stress and ER stress mimics the activity of pioglitazone. Taken together, our data suggests that PPAR-γ is a potential target to inhibit vascular complications and cardiac damage associated with NO-deficient HTN and puts more emphasis on the importance of ER stress in regulating PPAR-γ activity.