CD8およびCD163免疫細胞の密度と空間的な組織分布は、MAPK阻害薬を投与されたメラノーマ患者における反応と転帰を予測する

The density and spatial tissue distribution of CD8 and CD163 immune cells predict response and outcome in melanoma patients receiving MAPK inhibitors.

• Daniela Massi
• Eliana Rulli
• Mara Cossa
• Barbara Valeri
• Monica Rodolfo
• Barbara Merelli
• Francesco De Logu
• Romina Nassini
• Michele Del Vecchio
• Lorenza Di Guardo
• Roberta De Penni
• Michele Guida
• Vanna Chiarion Sileni
• Anna Maria Di Giacomo
• Marco Tucci
• Marcella Occelli
• Francesca Portelli
• Viviana Vallacchi
• Francesca Consoli
• Pietro Quaglino
• Paola Queirolo
• Gianna Baroni
• Fabrizio Carnevale-Schianca
• Laura Cattaneo
• Alessandro Minisini
• Giuseppe Palmieri
• Licia Rivoltini
• Mario Mandalà

抄録

背景:

転移性メラノーマ患者におけるMAPK阻害薬の臨床効果は、まだ解明されていない理由から異質である。患者の免疫活性は治療の臨床効果に寄与するため、腫瘍部位における既存の免疫レベルは治療に対する疾患転帰のバイオマーカーとなる可能性がある。ここでは、腫瘍微小環境における主要な免疫細胞の密度と空間的な組織分布を評価することで、MAPK阻害薬に反応しやすい患者を特定できるかどうかを検討した。

BACKGROUND: Clinical response to MAPK inhibitors in metastatic melanoma patients is heterogeneous for reasons still needing to be elucidated. As the patient immune activity contributes to treatment clinical benefit, the pre-existing level of immunity at tumor site may provide biomarkers of disease outcome to therapy. Here we investigated whether assessing the density and spatial tissue distribution of key immune cells in the tumor microenvironment could identify patients predisposed to respond to MAPK inhibitors.

方法:

イタリアのメラノーマ・インターグループ内でBRAFまたはBRAF/MEK阻害剤による治療を受けた合計213人の患者（トレーニングセット158人、検証セット55人）の治療前の腫瘍生検を、選択された免疫マーカー（CD8、CD163、β-カテニン、PD-L1、PD-L2）で染色した。盲検免疫組織化学的スコアリングおよびデジタル画像解析によって得られた結果は、米国合同がん委員会（American Joint Committee on Cancer）の病期、パフォーマンスステータス、乳酸脱水素酵素、および受けた治療で調整した治療に対する反応および臨床転帰に関する多変量ロジスティックモデルによって、臨床反応および転帰と相関していた。

METHODS: Pretreatment tumor biopsies from a total of 213 patients (158 for the training set and 55 for the validation set) treated with BRAF or BRAF/MEK inhibitors within the Italian Melanoma Intergroup were stained with selected immune markers (CD8, CD163, β-catenin, PD-L1, PD-L2). Results, obtained by blinded immunohistochemical scoring and digital image analysis, were correlated with clinical response and outcome by multivariate logistic models on response to treatment and clinical outcome, adjusted for American Joint Committee on Cancer stage, performance status, lactate dehydrogenase and treatment received.

結果:

体腔内CD8 T細胞が高く、体腔内CD163ミエロイド細胞が低い患者は、体腔内CD8 T細胞が低く、体腔内CD163ミエロイド細胞が高い患者に比べて、奏効確率が高く（OR 9.91、95％CI 2.23-44.0、p=0.003）、全生存期間が長かった（HR 0.34、95％CI 0.16-0.72、p=0.005）。後者の表現型は、代わりに無増悪生存期間の短縮と関連していた（p=0.010）。一方、PD-L1およびPD-L2は臨床転帰とは相関しなかったが、腫瘍β-カテニンの過剰発現は奏効確率の低下と関連していた（OR 0.48、95％CI 0.21-1.06、p=0.068）。

RESULTS: Patients with high intratumoral, but not peritumoral, CD8 T cells and concomitantly low CD163 myeloid cells displayed higher probability of response (OR 9.91, 95% CI 2.23-44.0, p = 0.003) and longer overall survival (HR 0.34, 95% CI 0.16-0.72, p = 0.005) compared to those with intratumoral low CD8 T cells and high CD163 myeloid cells. The latter phenotype was instead associated with a shorter progression free survival (p = 0.010). In contrast, PD-L1 and PD-L2 did not correlate with clinical outcome while tumor β-catenin overexpression showed association with lower probability of response (OR 0.48, 95% CI 0.21-1.06, p = 0.068).

結論:

抗腫瘍免疫と原体免疫の相反する回路を代表するCD8細胞とCD163細胞の空間的に制約された分布を解析することは、MAPK阻害剤による治療で反応が改善され、より良い転帰を示すメラノーマ患者を特定するのに役立つかもしれない。これらのデータは、転移性メラノーマ患者がドライバー・オンコジェニック経路を標的とした治療法の恩恵を受けるための素因となる内因性免疫微小環境の役割を明確に示している。

CONCLUSIONS: Analysis of the spatially constrained distribution of CD8 and CD163 cells, representative of the opposite circuits of antitumor vs protumor immunity, respectively, may assist in identifying melanoma patients with improved response and better outcome upon treatment with MAPK inhibitors. These data underline the role of endogenous immune microenvironment in predisposing metastatic melanoma patients to benefit from therapies targeting driver-oncogenic pathways.