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メラノーマのMCL1バイアスを標的にすると、BRAFとERK1/2経路阻害剤のアポトーシスの可能性が解き放たれる
Targeting melanoma's MCL1 bias unleashes the apoptotic potential of BRAF and ERK1/2 pathway inhibitors.
PMID: 31727888 PMCID: PMC6856071. DOI: 10.1038/s41467-019-12409-w.
抄録
BRAFおよびMEK1/2阻害薬はメラノーマに有効であるが、必然的に抵抗性が生じる。プロアポトーシスBIMとBMFの豊富さを増加させたにもかかわらず、ERK1/2経路の阻害は主にサイトスタティックであり、残存するプロサバイバルBCL2ファミリーの活性を反映している。ここでは、メラノーマにおける特異的に低いBCL-Xの発現が、生存促進プールをMCL1に偏らせていることを示している。その結果、BRAFまたはMEK1/2阻害剤は、MCL1阻害剤AZD5991との合成致死であり、BAK/BAX、BIMおよびBMFを必要とする深層腫瘍細胞死を促進し、in vivoでの腫瘍成長を阻害する。ERK1/2経路阻害剤とBCL2/BCL-w/BCL-X阻害剤の併用は、CRCではより強力であり、低いMCL1:BCL-X比と相関している；実際、MCL1:BCL-X比は、MCL1またはBCL2/BCL-w/BCL-X阻害剤とERK1/2経路阻害剤の相乗効果を予測する。最後に、AZD5991は後天的なBRAFi/MEKi抵抗性を遅らせ、後天的なBRAFi+MEKi抵抗性のモデルでは、ERK1/2阻害剤の有効性を高める。このように、ERK1/2経路阻害薬とMCL1拮抗薬を併用することで、メラノーマの治療指標と患者さんの転帰が改善される可能性があります。
BRAF and MEK1/2 inhibitors are effective in melanoma but resistance inevitably develops. Despite increasing the abundance of pro-apoptotic BIM and BMF, ERK1/2 pathway inhibition is predominantly cytostatic, reflecting residual pro-survival BCL2 family activity. Here, we show that uniquely low BCL-X expression in melanoma biases the pro-survival pool towards MCL1. Consequently, BRAF or MEK1/2 inhibitors are synthetic lethal with the MCL1 inhibitor AZD5991, driving profound tumour cell death that requires BAK/BAX, BIM and BMF, and inhibiting tumour growth in vivo. Combination of ERK1/2 pathway inhibitors with BCL2/BCL-w/BCL-X inhibitors is stronger in CRC, correlating with a low MCL1:BCL-X ratio; indeed the MCL1:BCL-X ratio is predictive of ERK1/2 pathway inhibitor synergy with MCL1 or BCL2/BCL-w/BCL-X inhibitors. Finally, AZD5991 delays acquired BRAFi/MEKi resistance and enhances the efficacy of an ERK1/2 inhibitor in a model of acquired BRAFi + MEKi resistance. Thus combining ERK1/2 pathway inhibitors with MCL1 antagonists in melanoma could improve therapeutic index and patient outcomes.