ユーイング肉腫を含む難治性/再発固形癌の小児および青年を対象としたタラゾパリブとテモゾロミドの併用療法の第 1/2 相試験。A Children's Oncology Group フェーズ 1 コンソーシアム試験（ADVL1411）

Phase 1/2 trial of talazoparib in combination with temozolomide in children and adolescents with refractory/recurrent solid tumors including Ewing sarcoma: A Children's Oncology Group Phase 1 Consortium study (ADVL1411).

• Eric S Schafer
• Rachel E Rau
• Stacey L Berg
• Xiaowei Liu
• Charles G Minard
• Alexander J R Bishop
• J Carolina Romero
• M John Hicks
• Marvin D Nelson
• Stephan Voss
• Joel M Reid
• Elizabeth Fox
• Brenda J Weigel
• Susan M Blaney

抄録

目的:

ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ1/2阻害剤であるタラゾパリブと低用量テモゾロミド（TMZ）を併用した第1/2相試験を実施し、再発・難治性の小児固形癌患者を対象に、この併用療法の用量制限毒性（DLT）、第2相推奨用量（RP2D）、薬物動態を決定し、ユーイング肉腫（EWS）を対象に臨床活性を検討しました（NCT02116777）。

PURPOSE: We conducted a phase 1/2 trial of the poly(ADP-ribose) polymerase 1/2 inhibitor talazoparib in combination with low-dose temozolomide (TMZ) to determine the dose-limiting toxicities (DLTs), recommended phase 2 dose (RP2D), and pharmacokinetics of this combination in children with recurrent/refractory solid tumors; and to explore clinical activity in Ewing sarcoma (EWS) (NCT02116777).

方法:

タラゾパリブ（400～600μg/m/回投与、1日最大用量800～1000μg）を1日目にq.d.またはb.i.d.経口投与し、2～6日目に経口TMZ（20～55mg/m/日）のq.d.投与と並行して28日ごとにq.d.投与した。

METHODS: Talazoparib (400-600 µg/m /dose, maximum daily dose 800-1000 µg) was administered q.d. or b.i.d. orally on day 1 followed by q.d. dosing concomitant with q.d. dosing of oral TMZ (20-55 mg/m /day) on days 2 to 6, every 28 days.

結果:

4～25 歳の患者 40 例を登録した。タラゾパリブを1日目に600μg/m/日×2回に増量し、その後、TMZを20mg/m/日×2回に増量し、DLTは投与しなかった。その後、TMZを増量したところ、55mg/m/日で3名中2名、40mg/m/日で6名中2名、30mg/m/日で6名中1名に用量制限性好中球減少症と血小板減少症が発現した。第2相試験では、EWS患者5例中2例、非EWS患者25例中4例にSDが認められ、悪性神経膠腫患者1例に部分奏効が認められました。第2相試験では、EWS患者10例中0例に客観的奏効が認められ、2例にSDの延長が認められた。

RESULTS: Forty patients, aged 4 to 25 years, were enrolled. Talazoparib was increased to 600 µg/m /dose b.i.d. on day 1, and q.d. thereafter, with 20 mg/m /day of TMZ, without DLTs. TMZ was subsequently increased, during which dose-limiting neutropenia and thrombocytopenia occurred in two of three subjects at 55 mg/m /day, two of six subjects at 40 mg/m /day, and one of six subjects at 30 mg/m /day. During dose-finding, two of five EWS and four of 25 non-EWS subjects experienced prolonged stable disease (SD), and one subject with malignant glioma experienced a partial response. In phase 2, 0 of 10 EWS subjects experienced an objective response; two experienced prolonged SD.

結論:

タラゾパリブおよび低用量TMZは、再発/難治性固形腫瘍の小児において忍容性を有する。可逆性好中球減少症と血小板減少症は用量制限的であった。RP2Dはtalazoparib 600μg/mを1日目に2回/日、2～6日目に600μg/mを1日最大1,000μg/mを1日1回経口投与し、2～6日目にはtemozolomide 30mg/m/日を併用した。EWSでは抗腫瘍活性は認められず、中枢神経系腫瘍では限定的な抗腫瘍活性が認められた。

CONCLUSIONS: Talazoparib and low-dose TMZ are tolerated in children with recurrent/refractory solid tumors. Reversible neutropenia and thrombocytopenia were dose limiting. The RP2D is talazoparib 600 µg/m b.i.d. on day 1 followed by 600 µg/m q.d. on days 2 to 6 (daily maximum 1000 µg) in combination with temozolomide 30 mg/m /day on days 2 to 6. Antitumor activity was not observed in EWS, and limited antitumor activity was observed in central nervous system tumors.

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