新規なB型肝炎ウイルスのカプシド集合体モジュレーターは、強力な抗ウイルス応答を誘導し、ヒト化マウスにおいても

Novel Hepatitis B Virus Capsid Assembly Modulator Induces Potent Antiviral Responses and in Humanized Mice.

• Franck Amblard
• Sebastien Boucle
• Leda Bassit
• Bryan Cox
• Ozkan Sari
• Sijia Tao
• Zhe Chen
• Tugba Ozturk
• Kiran Verma
• Olivia Russell
• Virgile Rat
• Hugues de Rocquigny
• Oriane Fiquet
• Maud Boussand
• James Di Santo
• Helene Strick-Marchand
• Raymond F Schinazi

抄録

B型肝炎ウイルス（HBV）は、世界中で推定2億5000万人の慢性保菌者に感染しています。いくつかのワクチンが存在しますが、すでに感染している人には効果がありません。HBVは、肝細胞の核内で共有結合的に閉じた円形DNA（cccDNA）、すなわちウイルスのミニクロモゾームが形成されることによって持続する。現在のヌクレオシドアナログやインターフェロン治療ではcccDNAはほとんど除去されず、生涯の治療が必要とされています。私たちのグループは、HBVのヌクレオカプシド集合体を変化させ、ウイルスのDNA複製を阻害する新規のグリオキサミド誘導体であるGLP-26を同定しました。GLP-26は一桁ナノモルの抗HBV活性を示し、HBV e抗原（HBeAg）の分泌を抑制し、cccDNAの増幅を抑制しただけでなく、前臨床試験でも有望なプロファイルを示した。驚くべきことに、ヒト化マウスモデルを用いたエンテカビルとの長期併用投与により、ウイルス負荷およびウイルス抗原の減少が誘導され、これは治療中止後も最大12週間持続しました。

Hepatitis B virus (HBV) affects an estimated 250 million chronic carriers worldwide. Though several vaccines exist, they are ineffective for those already infected. HBV persists due to the formation of covalently closed circular DNA (cccDNA)-the viral minichromosome-in the nucleus of hepatocytes. Current nucleoside analogs and interferon therapies rarely clear cccDNA, requiring lifelong treatment. Our group identified GLP-26, a novel glyoxamide derivative that alters HBV nucleocapsid assembly and prevents viral DNA replication. GLP-26 exhibited single-digit nanomolar anti-HBV activity, inhibition of HBV e antigen (HBeAg) secretion, and reduced cccDNA amplification, in addition to showing a promising preclinical profile. Strikingly, long term combination treatment with entecavir in a humanized mouse model induced a decrease in viral loads and viral antigens that was sustained for up to 12 weeks after treatment cessation.

Copyright © 2020 American Society for Microbiology.