トキシンBの病態生理におけるヒートショック因子27の新たな役割

A new role for heat shock factor 27 in the pathophysiology of toxin B.

• Murali K Yanda
• William B Guggino
• Liudmila Cebotaru

抄録

ＣＤ）は、抗生物質治療を受けている患者において重度の消化管炎症性下痢を引き起こす一般的な病原体である。その病原性は、２つの毒素、毒素ＣＤ、ＡおよびＢ（ＴｃｄＡおよびＴｃｄＢ）に由来する（Ｂｏｒｒｒｉｅｌｌｏら、１２、２：Ｓ１８５-１９１、１９９０年）。CDのコロニー化の主要な候補の中には、日常的に抗生物質で治療され、頻繁に入院している嚢胞性線維症（CF）の患者が含まれる。実際、ＣＦ患者の〜５０％は、ウイルス性のＣＤコロニー化されているが、下痢を示さない（Ｂａｕｒｅｒら２０：Ｏ４４６〜Ｏ４４９、２０１４；Ｂｉｎｋｏｖｉｔｚら１７２：５１７〜５２１、１９９；Ｚｅｍｌｊｉｃら１６：５２７〜５３２、２０１０）。我々は、TcdBが、ナトリウム-プロトン交換調節因子の定常レベルを低下させ、ヒートショックタンパク質（Hsp）27のレベルを低下させ、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節因子（CFTR）に結合した総Hsp27の割合を増加させることを含む、大腸細胞に対するグローバルな効果を有することを見出した。また、CFTRの一部の変異が保護的であると思われることから、CFTRがTcdBの標的となるのかどうかを調べたところ、CFTRはTcdBの標的となることがわかりました。その結果、TcdBはCFTRの成熟を促進し、CFTRの機能を一過性に増加させることを明らかにした。これらの複合的な効果が CFTR の表面発現の増加を促進し、結果として Cl 分泌の一過性の増加をもたらした。この増加は、CFTR依存性のCl分泌と経上皮抵抗性（TER）の両方の急激な減少に続いており、上皮細胞のタイトジャンクションの破壊を示唆しています。また、Hsp27を過剰発現させることで、TcdBの劇症的な影響のいくつかを逆転させることがわかりました。このように、我々のデータは、Hsp27がCD感染によって発生する下痢に役割を果たしており、この下痢を治療するための潜在的な治療標的であることを示唆している。CD）は、抗生物質治療を受けている患者に重度の消化管炎症性下痢を引き起こす一般的な病原体である。我々は、ヒートショックタンパク質（Hsp）27がCDの病理学におけるキープレイヤーの1つであり、Hsp27を増加させることで、毒素CD Bによって誘導される経上皮抵抗性の低下を防ぐことができるという新たな証拠を提供し、CDの消化管病理学への影響を緩和する手段としてHsp27を増加させることができる慢性CD感染症患者のための薬理学的治療の道を指し示している。

(CD) is a common pathogen that causes severe gastrointestinal inflammatory diarrhea in patients undergoing antibiotic therapy. Its virulence derives from two toxins, toxin CD, A and B (TcdA and TcdB) (Borriello et al. 12, 2: S185-191, 1990). Among the prime candidates for CD colonization are patients with cystic fibrosis (CF), who are routinely treated with antibiotics and frequently hospitalized. Indeed, ~50% of patients with CF are colonized with virulent forms of CD but do not exhibit diarrhea (Bauer et al. 20: O446-O449, 2014; Binkovitz et al. 172: 517-521, 199; Zemljic et al. 16: 527-532, 2010). We found that TcdB has global effects on colonic cells, including reducing the steady-state levels of sodium-proton exchange regulatory factors, reducing the levels of heat shock protein (Hsp) 27, and increasing the fraction of total Hsp27 bound to the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR). Also, since some mutations in CFTR seem to be protective, we asked whether CFTR is a target of TcdB. We show here that TcdB increases the maturation of CFTR and transiently increases its function. These combined effects promote increased surface expression of CFTR, resulting in a transient increase in Cl secretion. This increase is followed by a precipitous decline in both CFTR-dependent Cl secretion and transepithelial resistance (TER), suggesting a breakdown in the epithelial cells' tight junctions. We also found that overexpressing Hsp27 reverses some of the deleterious effects of TcdB, in particular preserving TER and therefore likely the maintenance of barrier function. Thus, our data suggest that Hsp27 plays a role in the diarrhea generated by CD infection and is a potential therapeutic target for treating this diarrhea. (CD) is a common pathogen that causes severe gastrointestinal inflammatory diarrhea in patients undergoing antibiotic therapy. We provide new evidence that heat shock protein (Hsp) 27 is one of the key players in CD pathology and that increasing Hsp27 can prevent the decrease in transepithelial resistance induced by toxin CD B, pointing the way for pharmacologic therapies for patients with chronic CD infection that can increase Hsp27 as a means to mitigate the effects of CD on gastrointestinal pathology.