CYP3A4誘導を抑制する新たなアプローチにより、最適なADMETプロファイルを持つ強力なB型肝炎ウイルス（HBV）カプシドインヒビターが発見されました

A New Approach of Mitigating CYP3A4 Induction Led to the Discovery of Potent Hepatitis B Virus (HBV) Capsid Inhibitor with Optimal ADMET Profiles.

• Xianfeng Lin
• Houguang Shi
• Weixing Zhang
• Zongxing Qiu
• Zheng Zhou
• Fabian Dey
• Sheng Zhong
• Hongxia Qiu
• Jianxun Xie
• Xue Zhou
• Guang Yang
• Guozhi Tang
• Hong C Shen
• Wei Zhu

抄録

本明細書に記載されているのは、CYP3A4誘導を緩和するための新しいアプローチである。この型破りなアプローチでは、ヘテロアリルジヒドロピリミジン（HAP）クラスのカプシド阻害剤のC4フェニルとジヒドロピリミジンコアの間の二面体角の微調整により、不要なCYP3A4誘導および所望のHBVカプシド阻害の構造-活性相関（SAR）をより好ましい値に変更することに成功した。これは最終的に、CYP3A4誘導を有意に抑制し、優れた抗HBV活性を有し、良好な前臨床PK/PDプロファイルを有し、初期の安全性フラグがない新規のカプシド阻害剤の発見につながりました。

Described herein is a new approach to mitigate CYP3A4 induction. In this unconventional approach, a fine-tuning of the dihedral angle between the C4 phenyl and the dihydropyrimidine core of the heteroaryldihydropyrimidine (HAP) class of capsid inhibitors successfully altered the structure-activity-relationships (SARs) of the unwanted CYP3A4 induction and the desired HBV capsid inhibition to more favorable values. This eventually led to the discovery of a new capsid inhibitor with significantly reduced CYP3A4 induction, excellent anti-HBV activity, favorable preclinical PK/PD profiles, and no early safety flags.