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糖尿病マウスの海馬領域で1-13Clactateの高分極化フラックスが増加した
Hyperpolarized [1-13C]lactate flux increased in the hippocampal region in diabetic mice.
PMID: 31675964 PMCID: PMC6824044. DOI: 10.1186/s13041-019-0505-9.
抄録
認知機能障害と代謝機能障害との間に関係があることを示唆するエビデンスが増えている。糖尿病は慢性疾患であり、血清グルコース、インスリン、グルカゴンなどの脳代謝に影響を与える代謝因子は、疾患の進行に応じて変化する。これまでの研究では、60％高脂肪食（HFD）を6ヶ月間摂取させた糖尿病予備軍マウスを対象に、超偏極[1-C]ピルビン酸磁気共鳴分光法を適用しました。最終的には、脳全体で有意に増加した[1-C]乳酸変換と海馬領域でほぼ5倍に増加した[1-C]乳酸/ピルビン酸比を検出しました。本研究では、マウスにストレプトゾトシンを注射し、6ヶ月間HFDを与えて糖尿病を誘導した。糖尿病予備群とは異なり、糖尿病マウスの[1-C]乳酸換算値は対照群と変わらなかったが、海馬領域では[1-C]乳酸/総C比がほぼ1.4倍に増加した。分離した海馬と大脳皮質サンプルから、乳酸の量とグルコーストランスポーターのmRNAレベルを測定した。海馬ではGLUT1のmRNA量の有意な減少と乳酸の増加が検出され、グルコースとピルビン酸の代謝に矛盾があることが示唆された。ピルビン酸はグルコースと同様にオキサロ酢酸からも産生される。我々は、クエン酸をオキサロ酢酸とアセチルCoAに切断するATPクエン酸リアーゼ（ACLY）を調べた。活性型であるリン酸化ACLY（Ser455）は、ストレプトゾトシンを注射し、HFDを与えたマウスの海馬と皮質の両方で増加した。また、リン酸化ACLY/総ACLYは海馬の乳酸量と正の相関を示した。これらの結果から、脳は糖尿病の進行に対して異なる反応を示すが、海馬では糖尿病前から糖尿病期にかけて乳酸産生を増加させる代謝変化を維持していることが示唆された。我々は、グルコースの利用可能性が制限されている場合には、ACLYを介したピルビン酸が海馬の乳酸レベルをサポートするために使用されることを示唆している。
Increasing evidence suggests there is a relationship between cognitive impairment and metabolic dysfunction. Diabetes is a chronic disease, and metabolic factors affecting brain metabolisms, such as serum glucose, insulin, and glucagon, are altered according to disease progression. In our previous study, we applied hyperpolarized [1-C] pyruvate magnetic resonance spectroscopy in prediabetic mice after feeding them a 60% high-fat diet (HFD) for 6 months. Ultimately, we detected significantly increased [1-C]lactate conversion in the whole brain and an almost five-fold increased [1-C]lactate/pyruvate ratio in the hippocampal region. In the present study, we induced diabetes in mice by injecting streptozotocin and feeding them an HFD for 6 months. Unlike in prediabetic mice, [1-C]lactate conversion in the diabetic mice did not differ from that in the control group, but [1-C]lactate/total C ratio showed an almost 1.4-fold increase in the hippocampal region. We measured the amount of the lactate and mRNA levels of glucose transporters from isolated hippocampus and cortex samples. In the hippocampus, significantly decreased GLUT1 mRNA levels and increased lactate were detected, suggesting an inconsistency between glucose and pyruvate metabolism. Pyruvate can be produced from oxaloacetate as well as glucose. We investigated ATP citrate lyase (ACLY) because it cleaves citrate into oxaloacetate and acetyl CoA. Phosphorylated ACLY (Ser455), the active form, was increased in both hippocampus and cortex samples of mice injected with streptozotocin and fed an HFD. Also, phosphorylated ACLY/total ACLY showed a positive correlation with lactate amount in the hippocampus. Our results suggest that the brain has different responses to diabetic progression, but, in the hippocampus, maintains metabolic alteration toward increasing lactate production from the prediabetic to the diabetic stage. We suggest that ACLY-mediated pyruvate be used to support lactate levels in the hippocampus in cases of limited glucose availability.