ERK1/2基質の包括的な解析による免疫療法の可能性のある組み合わせ

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Trends Pharmacol. Sci..2019 11;40(11):897-910. S0165-6147(19)30223-8. doi: 10.1016/j.tips.2019.09.005.Epub 2019-10-29.

ERK1/2基質の包括的な解析による免疫療法の可能性のある組み合わせ

Comprehensive Analysis of ERK1/2 Substrates for Potential Combination Immunotherapies.

Lei Yang
Liangzhen Zheng
Wee Joo Chng
Jeak Ling Ding

PMID: 31662208 DOI: 10.1016/j.tips.2019.09.005.

抄録

RAFおよびMEK1/2阻害薬による最近の臨床的および治療的成功は、メラノーマのような以前は難治性の癌に対する既存の治療法に革命をもたらした。しかし、全体的な治療効果は、用量制限的な副作用や新たに出現した薬剤耐性メカニズムによって、いまだに大きく損なわれている。蓄積されたエビデンスは、活性化機構、キナーゼ基質の関係、並行するシグナル伝達経路とのクロストーク、フィードバック制御、および免疫応答との密接な相互作用など、RAS-RAF-MEK1/2-ERK1/2経路の複雑な性質を明らかにしてきました。RAF-MEK1/2-ERK1/2経路阻害剤を他の標的治療や免疫療法と組み合わせることで、その効果を引き出すための戦略は限られています。ここでは、キナーゼと基質の関係をまとめ、有名な経路の複雑なシグナル伝達ネットワークを解析し、統合的かつ単純化された可視化を行うことで、RAF-RAF-MEK1/2-ERK1/2をベースとした併用療法の可能性を明らかにしました。

Recent clinical and therapeutic success with RAF and MEK1/2 inhibitors has revolutionized the existing treatment schemes for previously incurable cancers like melanomas. However, the overall therapeutic efficacies are still largely compromised by the dose-limiting side effects and emerging drug resistance mechanisms. Accumulating evidence has revealed the intricate nature of the RAS-RAF-MEK1/2-ERK1/2 pathway, such as activation mechanisms, kinase-substrate relationships, crosstalk with parallel signaling pathways, feedback regulations, and intimate interplay with immune responses. Limited strategies are currently available to exploit the benefits of combining RAF-MEK1/2-ERK1/2 pathway inhibitors with other targeted therapies or immunotherapies. Here, we compiled the kinase-substrate relationships and analyzed the intricate signaling networks of the renowned pathway, providing an integrated and simplified visualization, to reveal the potentials of RAS-RAF-MEK1/2-ERK1/2-based combination therapies.