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大頭症、知的障害、睡眠時無呼吸の患者におけるde novo ZBTB7A変異：19p13.3マイクロ欠失における表現型発達の意味合い
De novo ZBTB7A variant in a patient with macrocephaly, intellectual disability, and sleep apnea: implications for the phenotypic development in 19p13.3 microdeletions.
PMID: 31645653 DOI: 10.1038/s10038-019-0690-5.
抄録
19p13.3染色体の間質性微小欠失は、大頭症、特徴的な顔、知的障害、睡眠時無呼吸などの臨床的特徴と頻繁に関連している。19p13.3マイクロ欠損を持つ25人の患者を対象としたこれまでの研究では、24人の患者でMAP2K2の欠損が、23人の患者でPIAS4とZBTB7Aの欠損が明らかにされており、これら3つの隣接遺伝子が19p13.3マイクロ欠損の表現型発達の候補遺伝子であることが示唆されています。我々は、大頭症、知的障害、睡眠時無呼吸を有する日本人少年において、ZBTB7Aのde novo 病原性の可能性が高いヘテロ接合型ミスセンス変異体（NM_015898.3:c.1152C>G, p. (Cys384Trp)）を同定した。この変異体は、最初のジンクフィンガードメインのZnイオンとの座標結合を形成する保存されたシステイン残基に影響を与え、野生型および変異体ZBTB7Aタンパク質とのホモおよびヘテロ二量体の生成により、ドミナントネガティブな効果を発揮すると予測された。この結果は、19p13.3マイクロ欠失表現型のほとんど（おそらくすべてではないが）の発生にZBTB7Aが重要な関連性を持つことを主張している。
Interstitial microdeletions at chromosome 19p13.3 are frequently associated with a constellation of clinical features including macrocephaly, characteristic face, intellectual disability, and sleep apnea. Previous studies in 25 patients with 19p13.3 microdeletions have revealed loss of MAP2K2 in 24 patients and that of PIAS4 and ZBTB7A in 23 patients, suggesting that these three adjacent genes are candidate genes for the phenotypic development in 19p13.3 microdeletions. We identified a de novo likely pathogenic heterozygous missense variant of ZBTB7A (NM_015898.3:c.1152C>G, p.(Cys384Trp)) in a Japanese boy with macrocephaly, intellectual disability, and sleep apnea. This variant affects the conserved cysteine residue forming the coordinate bond with Zn ion at the first zinc finger domain, and is predicted to exert a dominant-negative effect because of the generation of homo- and hetero-dimers with the wild-type and variant ZBTB7A proteins. The results argue for a critical relevance of ZBTB7A to the development of most, but probably not all, of the 19p13.3 microdeletion phenotype.