日本語AIでPubMedを検索
アンジオポエチン-1、アンジオポエチン-2およびTie-2受容体のレベルに対する食事性および血漿中の葉酸およびコバラミンの寄与は、原発性乳がん患者の血管内皮増殖因子の状態に依存する
The contribution of dietary and plasma folate and cobalamin to levels of angiopoietin-1, angiopoietin-2 and Tie-2 receptors depend on vascular endothelial growth factor status of primary breast cancer patients.
PMID: 31619709 PMCID: PMC6795805. DOI: 10.1038/s41598-019-51050-x.
抄録
本研究の目的は、食事性葉酸およびコバラミンと、原発性乳がん患者のアンジオポエチン（ANG）、血管内皮増殖因子-C（VEGF-C）およびチロシンキナーゼ受容体-2（Tie-2）の血漿中濃度との関連を明らかにすることであった。乳がんと診断された30～75歳の女性（n=177）を、進行中の症例シリーズ研究から募集した。栄養素の食事摂取量は、有効な食事頻度質問票を用いて推定した。バイオマーカーの測定には酵素結合免疫吸着法を用いた。MCF-7細胞培養物に葉酸（0-40μM）を24時間補充し、リアルタイム逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応を用いて細胞生存率と発現の倍数変化を測定した。構造方程式モデルを用いて、測定された栄養素の変数とアンジオポエチンとの構造的関係を解析した。葉酸およびコバラミンの食事摂取は、特にエストロゲン受容体陽性腫瘍または低血漿VEGF-Cを有する被験者において、血漿中のANG-1およびANG-2と有意な逆相関を示した（P＜0.05）。血漿中の葉酸は、ANG-1/ANG-2の比と正の相関を示した（P＜0.05）。総コバラミンの残留摂取量は、血漿VEGF-C層が高値の場合、血漿ANG-1と逆に関連していた（P<0.05）。構造方程式モデリングは、アンジオポエチンの潜在変数上の葉酸プロファイルの有意な逆寄与を同定した（係数β=-0.99、P<0.05）。葉酸処理はANGPT1とANGPT1/ANGPT2比の用量依存的なダウンレギュレーションをもたらしたが、葉酸20μM以上ではVEGFとANGPT2/VEGFはアップレギュレーションされた。乳がん患者におけるプロ血管新生バイオマーカーへの食事性葉酸の貢献の役割を研究することは、腫瘍転移のANGs/VEGF-C依存性カスケードにおける葉酸の予防的役割を推測することができます。対照的に、VEGF-C依存性ANGPT2過剰発現を支持したin vitroでの高濃度の葉酸は、悪性細胞の播種をサポートするために微小リンパ管の発達を増強する可能性があります。
The aim of this study was to determine the association of dietary folate and cobalamin with plasma levels of Angiopoietins (ANG), vascular endothelial growth factor-C (VEGF-C) and tyrosine kinase receptor-2 (Tie-2) of primary breast cancer patients. Women (n = 177), aged 30 to 75 years diagnosed with breast cancer were recruited from an ongoing case series study. Dietary intake of nutrients was estimated by using a validated food frequency questionnaire. Enzyme-linked immunosorbent assay was applied to measure biomarkers. MCF-7 cell cultures were supplemented with folic acid (0-40 μM) for 24 h to measure cell viability and fold change of expression by the real-time reverse transcriptase-polymerase chain reaction. Structural equation modeling was applied to analyze the structural relationships between the measured variables of nutrients and Angiopoietins. Dietary intake of folate and cobalamin showed a significant inverse correlation with plasma ANG-1 and ANG-2 (P < 0.05), particularly in subjects with estrogen-receptor positive tumors or low plasma VEGF-C. Plasma folate was positively associated with the ratio of ANG-1/ANG-2 (P < 0.05). Residual intake levels of total cobalamin were inversely associated with plasma ANG-1 when plasma stratum of VEGF-C was high (P < 0.05). Structural equation modeling identified a significant inverse contribution of folate profiles on the latent variable of Angiopoietins (coefficient β = -0.99, P < 0.05). Folic acid treatment resulted in dose-dependent down-regulations on ANGPT1 and ANGPT1/ANGPT2 ratio but VEGF and ANGPT2/VEGF were upregulated at folic acid >20 μM. Studying the contributing role of dietary folate to pro-angiogenic biomarkers in breast cancer patients can infer the preventive role of folate in the ANGs/VEGF-C-dependent cascade of tumor metastasis. By contrast, high concentrations of folic acid in vitro supported VEGF-C-dependent ANGPT2 overexpression might potentiate micro-lymphatic vessel development to support malignant cell dissemination.