ラットの肝虚血再灌流誘発性傷害に対するシタグリプチンの肝保護効果は、Nrf-2/HO-1経路に関与している

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Pharmacol Rep.2019 Dec;71(6):1044-1049. S1734-1140(19)30194-X. doi: 10.1016/j.pharep.2019.06.006.Epub 2019-06-14.

ラットの肝虚血再灌流誘発性傷害に対するシタグリプチンの肝保護効果は、Nrf-2/HO-1経路に関与している

The hepatoprotective effect of sitagliptin against hepatic ischemia reperfusion-induced injury in rats involves Nrf-2/HO-1 pathway.

Seham A Abdel-Gaber
Ayman Geddawy
Rabab A Moussa

PMID: 31600635 DOI: 10.1016/j.pharep.2019.06.006.

抄録

背景:

酸化ストレスと炎症は、肝虚血再灌流（HIR）誘発性傷害の発症に重要な役割を果たしている。核内因子-エリスロイド2関連因子-2（Nrf-2）は、ヘムオキシゲナーゼ-1（HO-1）を含む細胞保護分子をコードする多数の遺伝子の主要な制御因子である。シタグリプチン（Sit）は、ジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）酵素の阻害を介して作用するインクレチンエンハンサーである。本研究では、SitがHIR誘導傷害の肝病理学的変化を抑制し、Nrf-2とその標的であるHO-1を修飾する能力を調べることを目的としています。

BACKGROUND: Oxidative stress and inflammation play a key role in the development of hepatic ischemia reperfusion (HIR)-induced injury. Nuclear factor-erythroid 2-related factor-2 (Nrf-2) is a main regulator of numerous genes, encoding cytoprotective molecules including heme oxygenase-1 (HO-1). Sitagliptin (Sit) is an incretin enhancer acting via inhibition of dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) enzyme. This study was undertaken to investigate the ability of Sit to prevent the hepatic pathological changes of HIR induced injury and to modify Nrf-2 and its target HO-1.

方法:

4群に無作為に割り付けた雄性成体ラットを対象に、プリングルマニューバーを用いて全HIRを誘導した。第1群（偽薬投与対照群）、第2群（偽薬投与+Sit対照群）、第3群（HIR非投与群）、第4群（HIR+Sit投与群）とした。アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）とアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）活性、マロンジアルデヒド（MDA）、一酸化窒素（NO）、還元型グルタチオン（GSH）、スーパーオキシドジスムターゼ（SOD）活性の肝内含有量を評価した。肝組織のNrf-2のmRNAとHO-1の蛋白質含量を病理組織学的検査と肝障害のスコアリングを行った。

METHODS: Pringle's maneuver was used to induce total HIR in adult male rats that were randomly assigned into 4 groups. Group1 (sham-operated control), Group 2 (sham-operated + Sit-control group), Group 3 (HIR non-treated), and Group 4 (HIR + Sit). Alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) activities together with hepatic contents of malondialdhyde (MDA), nitric oxide (NO) and reduced glutathione (GSH) and superoxide dismutase (SOD) activity were evaluated. Hepatic tissue mRNA of Nrf-2 and protein content of HO-1 along with histopathological examination and scoring of hepatic injury were performed.

結果:

Sitは、ALTおよびAST活性を有意に低下させるとともに、HIRによる病理組織学的肝障害を抑制した。また、Sitの効果は、肝内のMDAとNOのレベルを低下させ、GSHレベルとSOD活性を増加させることと関連していた。HIRを投与しなかったラットでは、肝組織におけるNrf-2 mRNAの発現量とHO-1含量が増加し、Sit投与によりさらに増加した。

RESULTS: Sit caused a significant reduction in ALT and AST activities together with attenuation of HIR-induced histopathological liver injury. Effect of Sit was associated with decreased hepatic level of MDA and NO with increased GSH level and SOD activity. Non-treated rats with HIR showed an increase in Nrf-2 mRNA expression and HO-1 content in hepatic tissue which was further increased by Sit treatment.

結論:

これらの結果から、HIRに対するSitの肝保護活性は、少なくとも一部ではNrf-2/HO-1シグナル伝達経路の調節に起因していることが示唆されました。

CONCLUSIONS: These results indicate that hepatoprotective activity of Sit against HIR is attributed at least in part to modulation of Nrf-2/ HO-1 signaling pathway.