2番染色体2p11.2での再発性微小欠失は、胸腺低形成とDiGeorge症候群に類似した特徴と関連している

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J. Allergy Clin. Immunol..2020 Jan;145(1):358-367.e2. S0091-6749(19)31256-4. doi: 10.1016/j.jaci.2019.09.020.Epub 2019-10-07.

2番染色体2p11.2での再発性微小欠失は、胸腺低形成とDiGeorge症候群に類似した特徴と関連している

Recurrent microdeletions at chromosome 2p11.2 are associated with thymic hypoplasia and features resembling DiGeorge syndrome.

Joshua D Bernstock
Arthur H Totten
Abdel G Elkahloun
Kory R Johnson
Anna C Hurst
Frederick Goldman
Andrew K Groves
Fady M Mikhail
T Prescott Atkinson

PMID: 31600545 PMCID: PMC6949372. DOI: 10.1016/j.jaci.2019.09.020.

抄録

背景:

胸腺低形成/形成不全は、いくつかの遺伝的原因が知られているDiGeorge症候群の一部として発生し、フォークヘッドボックスN1（FOXN1）の機能喪失変異を伴います。

BACKGROUND: Thymic hypoplasia/aplasia occurs as a part of DiGeorge syndrome, which has several known genetic causes, and with loss-of-function mutations in forkhead box N1 (FOXN1).

目的:

我々は、いくつかの血統におけるκ/λ比が逆になった選択的T細胞リンパ減少症の原因を特定しようとした。

OBJECTIVE: We sought to determine the cause of selective T-cell lymphopenia with inverted kappa/lambda ratio in several kindreds.

方法:

患者は、T細胞受容体切除円法を用いた重症複合免疫不全症の新生児スクリーニングにより同定された。選択的T細胞リンパ球減少症が認められた患者は、染色体マイクロアレイを用いた検査を受けた。患者に共通して見られる欠失領域内の候補遺伝子であるフォークヘッドボックスI3（FOXI3）の機能喪失変異をヘテロ接合した3週間齢のマウスを野生型と比較した。評価には、体重および臓器重量、胸腺細胞および脾臓細胞のフローサイトメトリー解析、胸腺組織の組織学的/トランスクリプトーム解析が含まれた。

METHODS: Patients were identified through newborn screening for severe combined immunodeficiency using the T-cell receptor excision circle assay. Those found to have selective T-cell lymphopenia underwent testing with chromosomal microarray analysis. Three-week-old mice heterozygous for a loss-of-function mutation in forkhead box I3 (FOXI3), a candidate gene within the common deleted region found in patients, were compared with wild-type littermates. Assessments included body and organ weights, flow cytometric analysis of thymocytes and splenocytes, and histologic/transcriptomic analyses of thymic tissue.

結果:

選択的T細胞リンパ球減少症を含む類似の免疫フェノタイプを持つ5つの近親種は、FOXI3とほとんどの場合、免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座にまたがる染色体2p11.2に重複するマイクロ欠失を有していた。マウスのFOXI3ノックアウト株を用いた研究では、ヘテロ接合体動物では野生型動物と比較して体重が減少し、胸腺重量が相対的に低下していた。3週齢の仔の脾臓と胸腺の組織学とフローサイトメトリーでは、T細胞とB細胞のサブセットと上皮細胞に有意な質的、量的差は認められなかった。胸腺RNAのトランスクリプトーム解析により、グローバルなトランスクリプトームシグネチャーの分岐が明らかになり、Ingenuity Pathway Analysisにより、上皮接着接合部の機能不全が予測された。

RESULTS: Five kindreds with similar immunophenotypes that included selective T-cell lymphopenia had overlapping microdeletions at chromosome 2p11.2 that spanned FOXI3 and, in most cases, the immunoglobulin kappa light chain locus. Studies in a mouse knockout strain for FOXI3 revealed smaller body weights and relatively lower thymus weights in heterozygous compared with wild-type animals. Histology and flow cytometry on spleens and thymi from 3-week-old pups for T- and B-cell subsets and epithelial cells did not show any significant qualitative or quantitative differences. Transcriptomic analysis of thymic RNA revealed divergence in global transcriptomic signatures, and Ingenuity Pathway Analysis revealed predicted dysfunction in epithelial adherens junctions.

結論:

2p11.2番染色体の微小欠失は、ヒト被験者のT細胞リンパ球減少症および胸腺低形成症と関連しており、欠失領域内の候補遺伝子であるFOXI3のハプロ不全が根本的な原因である可能性が高い。

CONCLUSIONS: Microdeletions at chromosome 2p11.2 are associated with T-cell lymphopenia and probable thymic hypoplasia in human subjects, and haploinsufficiency for FOXI3, a candidate gene within the deleted region, is the likely underlying cause.