発達期Wntシグナル伝達経路エフェクターβ-カテニン/TCFは、脂質代謝を調節する性ホルモンエストラジオールの肝機能を媒介している

The developmental Wnt signaling pathway effector β-catenin/TCF mediates hepatic functions of the sex hormone estradiol in regulating lipid metabolism.

• Lili Tian
• Weijuan Shao
• Wilfred Ip
• Zhuolun Song
• Yasaman Badakhshi
• Tianru Jin

抄録

β-cat/TCFは、成人期には特定のペプチドホルモンや成長因子のエフェクターとしても機能している。我々は、支配的陰性転写因子7様因子2(TCF7L2DN)の肝臓特異的な発現がグルコース処理の障害につながることを報告した。ここでは、このLTCFDNトランスジェニックマウスモデルにおいて、血清および肝脂質含量が雄では上昇したが、雌では上昇しなかったことを示している。肝細胞では、TCF7L2DNアデノウイルス感染により、リポ原性転写因子やリポ原性酵素をコードする遺伝子の発現が刺激されたが、エストラジオール(E2)投与により、この刺激は減少し、Wnt標的遺伝子の活性化と関連していた。メカニズム的には、このE2による活性化は、β-cat Ser675リン酸化とTCF発現の上昇に起因すると考えられる。野生型雌マウスでは、卵巣摘出術（OVX）と高脂肪食（HFD）の挑戦は、グルコースの処理とインスリン耐性を低下させ、肝リポ原性転写因子ステロール調節エレメント結合タンパク質1-c（SREBP-1c）の発現の増加と関連していた。OVXと野生型マウスでは、E2の再構成は、HFD誘発代謝障害を減衰させた。インスリン不耐症、上昇した肝体重増加、および肝性SREBP-1c発現を含む減衰効果のいくつかは、OVXとHFD飼料LTCFDNマウスにおけるE2の再構成によって影響を受けませんでした。最後に、肝細胞におけるE2のβ-cat/TCF活性化への影響は、G-protein-coupled estrogen receptor (GPER)アンタゴニストG15により抑制されることが示された。このように、Wnt経路のエフェクターであるβ-cat/TCFは、成人期のE2の肝機能を仲介する可能性があることから、Wnt経路のエフェクターとしての機能の範囲を拡大することができました。この研究はまた、代謝性疾患のリスクと病態生理における性差のメカニズムの理解を深めるものである。

The bipartite transcription factor β-catenin (β-cat)/T cell factor (TCF), formed by free β-cat and a given TCF family member, serves as the effector of the developmental Wnt signaling cascade. β-cat/TCFs also serve as effectors of certain peptide hormones or growth factors during adulthood. We reported that liver-specific expression of dominant-negative Transcription factor 7 like 2 (TCF7L2DN) led to impaired glucose disposal. Here we show that, in this LTCFDN transgenic mouse model, serum and hepatic lipid contents were elevated in male but not in female mice. In hepatocytes, TCF7L2DN adenovirus infection led to stimulated expression of genes that encode lipogenic transcription factors and lipogenic enzymes, while estradiol (E2) treatment attenuated the stimulation, associated with Wnt-target gene activation. Mechanistically, this E2-mediated activation can be attributed to elevated β-cat Ser675 phosphorylation and TCF expression. In wild-type female mice, ovariectomy (OVX) plus high-fat diet (HFD) challenge impaired glucose disposal and insulin tolerance, associated with increased hepatic lipogenic transcription factor sterol regulatory element-binding protein 1-c (SREBP-1c) expression. In wild-type mice with OVX, E2 reconstitution attenuated HFD-induced metabolic defects. Some of the attenuation effects, including insulin intolerance, elevated liver-weight gain, and hepatic SREBP-1c expression, were not affected by E2 reconstitution in HFD-fed LTCFDN mice with OVX. Finally, the effects of E2 in hepatocytes on β-cat/TCF activation can be attenuated by the G-protein-coupled estrogen receptor (GPER) antagonist G15. Our study thus expanded the scope of functions of the Wnt pathway effector β-cat/TCF, as it can also mediate hepatic functions of E2 during adulthood. This study also enriches our mechanistic understanding of gender differences in the risk and pathophysiology of metabolic diseases.