視神経脊髄炎に対する自家非骨髄芽球性造血幹細胞移植

Autologous nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation for neuromyelitis optica.

• Richard K Burt
• Roumen Balabanov
• Xiaoqiang Han
• Carol Burns
• Joseph Gastala
• Borko Jovanovic
• Irene Helenowski
• Jiraporn Jitprapaikulsan
• James P Fryer
• Sean J Pittock

抄録

目的:

視神経脊髄炎スペクトラム障害（NMOSD）の救世主療法として自家非骨髄芽球摘出性造血幹細胞移植（造血幹細胞移植）が可能かどうかを判断すること。

OBJECTIVE: To determine if autologous nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) could be a salvage therapy for neuromyelitis optica spectrum disorder (NMOSD).

方法:

13人の患者がプロスペクティブなオープンラベルコホート研究に登録された（11人のNMOSDアクアポリン-4-免疫グロブリンG [AQP4-IgG]陽性、1人のNMOSDアクアポリン-4なし、1人のNMOSDアクアポリン-4-IgG陽性、1人のNMOSDアクアポリン-4-IgG陽性、1人のNMOSDアクアポリン-4-IgG陽性で神経精神病性全身性エリテマトーデス[SLE]の患者）。シクロホスファミド（2g/m）とフィルグラスチムによる幹細胞動員の後、患者はシクロホスファミド（200mg/kg）を-5日目から-2日目に50mg/kgずつ静脈内投与し、rATG（チモグロブリン）を-5日目に0.5mg/kg、-4日目に1mg/kg、-3日目、-2日目、-1日目に1.5mg/kgずつ静脈内投与し（総投与量6mg/kg）、リツキシマブ500mgを-6日目と+1日目に静脈内投与した。未選択の末梢血幹細胞は0日目に注入した。AQP4-IgG抗体の状態は、Clinical Laboratory Improvement Amendments-validated ELISAまたはフローサイトメトリーアッセイによって決定した。細胞殺傷活性はフローサイトメトリーベースの補体アッセイを用いて測定した。

METHODS: Thirteen patients were enrolled in a prospective open-label cohort study (11 NMOSD aquaporin-4-immunoglobulin G [AQP4-IgG]-positive, 1 NMOSD without AQP4, and 1 NMOSD AQP4-IgG-positive with neuropsychiatric systemic lupus erythematosus [SLE]). Following stem cell mobilization with cyclophosphamide (2 g/m) and filgrastim, patients were treated with cyclophosphamide (200 mg/kg) divided as 50 mg/kg IV on day -5 to day -2, rATG (thymoglobulin) given IV at 0.5 mg/kg on day -5, 1 mg/kg on day -4, and 1.5 mg/kg on days -3, -2, and -1 (total dose 6 mg/kg), and rituximab 500 mg IV on days -6 and +1. Unselected peripheral blood stem cells were infused on day 0. AQP4-IgG antibody status was determined by Clinical Laboratory Improvement Amendments-validated ELISA or flow cytometry assays. Cell-killing activity was measured using a flow cytometry-based complement assay.

結果:

追跡期間中央値は57ヵ月であった。SLEを併発していた患者は、造血幹細胞移植後10ヵ月後に活動性ループスの合併症で死亡した。他の活動的な自己免疫疾患を併発していないNMOSD患者12例については、11例が移植後5年以上経過しており、80％がすべての免疫抑制が解除されて再発していない（<0.001）。造血幹細胞移植後1年後と5年後のExpanded Disability Status Scaleスコアは、ベースラインの平均値4.4から5年後には3.3（<0.01）に改善した。Neurologic Rating Scaleのスコアは、造血幹細胞移植後5年目にベースライン平均69.5から85.7に改善した（<0.01）。生活の質のためのShort Form-36健康調査のスコアは5年後に平均34.2から62.1（=0.001）に改善した。ベースラインでAQP4-IgGの血清状態が陽性であった11人の患者のうち，9人はその時点で利用可能な免疫蛍光検査や細胞結合検査では血清陰性となったが，造血幹細胞移植前後の7人中6人の患者では血清の補体活性化能や細胞殺傷能がオフになっていた．2人の患者はAQP4-IgG血清陽性のまま（持続的な補体活性化能と細胞殺傷能を有する）で、造血幹細胞移植後2年以内に再発した。血清陰性転換した患者は再発しなかった。

RESULTS: Median follow-up was 57 months. The patient with coexistent SLE died of complications of active lupus 10 months after HSCT. For the 12 patients with NMOSD without other active coexisting autoimmune diseases, 11 patients are more than 5 years post-transplant, and 80% are relapse-free off all immunosuppression ( < 0.001). At 1 and 5 years after HSCT, Expanded Disability Status Scale score improved from a baseline mean of 4.4 to 3.3 ( < 0.01) at 5 years. The Neurologic Rating Scale score improved after HSCT from a baseline mean of 69.5 to 85.7 at 5 years ( < 0.01). The Short Form-36 health survey for quality of life total score improved from mean 34.2 to 62.1 ( = 0.001) at 5 years. In the 11 patients whose baseline AQP4-IgG serostatus was positive, 9 patients became seronegative by the immunofluorescence or cell-binding assays available at the time; complement activating and cell-killing ability of patient serum was switched off in 6 of 7 patients with before and after HSCT testing. Two patients remained AQP4-IgG-seropositive (with persistent complement activating and cell-killing ability) and relapsed within 2 years of HSCT. No patient with seronegative conversion relapsed.

結論:

AQP4-IgG 血清が陰性に転化した場合の無薬寛解の長期化については、非骨髄芽腫性自己造血幹細胞移植後のさらなる検討が必要である。

CONCLUSION: Prolonged drug-free remission with AQP4-IgG seroconversion to negative following nonmyeloablative autologous HSCT warrants further investigation.

© 2019 American Academy of Neurology.