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新規ホスホジエステラーゼ1阻害剤DSR-141562は、統合失調症に伴う陽性・陰性・認知症状に対して動物モデルで有効性を示しました
A Novel Phosphodiesterase 1 Inhibitor DSR-141562 Exhibits Efficacies in Animal Models for Positive, Negative, and Cognitive Symptoms Associated with Schizophrenia.
PMID: 31578257 DOI: 10.1124/jpet.119.260869.
抄録
我々の創薬プログラムでは、3-メチル-7-(テトラヒドロ-2-ピラン-4-イル)-2-{[-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]-メトキシ}イミダゾ[5,1-][1,2,4]トリアジン-4(3)-オン(DSR-141562)という新規の経口的に入手可能な脳内ホスホジエステラーゼ(PDE)1阻害剤を同定した。本研究では、DSR-141562の前臨床プロファイルを明らかにした。この化合物は、他のPDE1ファミリーに対する優先的選択性を有し、他のPDEファミリーおよび65の他の試験済み生物学的標的に対する高い選択性を有する。DSR-141562を10mg/kgで経口投与すると、cGMP濃度がわずかに上昇し、マウスの脳内ではドパミンD受容体アゴニストによって誘導されたcGMPの増加が強力に増強された。また、DSR-141562を30 mg/kg及び100 mg/kgで投与した場合、サル脳脊髄液中のcGMP濃度も上昇し、トランスレーショナルバイオマーカーとして利用できる可能性があると考えられた。PDE1Bはドーパミン作動性およびグルタミン酸作動性のシグナル伝達を制御していると考えられていることから、統合失調症に関連した行動アッセイを用いて本化合物の効果を評価した。その結果、DSR-141562は、3-30 mg/kgの用量で、ラットのメタンフェタミン誘発性運動亢進を強力に抑制したが、自発的運動亢進にはほとんど影響を与えなかった。また、DSR-141562の1～100 mg/kg投与では、ラットにカタレプシーを誘発することはなかった。DSR-141562を0.3～3 mg/kg投与したところ、DSR-141562はマウスでは社会的相互作用障害、ラットでは-メチル-D-アスパラギン酸受容体拮抗薬であるフェンシクリジンを反復投与した場合の新規物体認識障害をそれぞれ逆転させた。マーモセットでは、DSR-141562を3 mg/kg及び30 mg/kgで投与することにより、迂回課題を伴う物体検索の性能が改善された。以上の結果から、DSR-141562は統合失調症の陽性症状、陰性症状、認知症状の治療薬候補であることが示唆された。シグニフィカンス・ステートメント。本研究は、ホスホジエステラーゼ１阻害剤が統合失調症の陽性・陰性症状に有効であることを動物モデルで示した初めての論文である。さらに、非ヒト霊長類であるコモンマーモセットにおいて、本化合物が認知機能を改善することを明らかにした。
In our drug discovery program, we identified a novel orally available and brain-penetrant phosphodiesterase (PDE) 1 inhibitor, 3-methyl-7-(tetrahydro-2-pyran-4-yl)-2-{[-4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]-methoxy}imidazo[5,1-][1,2,4]triazin-4(3)-one (DSR-141562). In the present study, we characterized the preclinical profile of DSR-141562. This compound has preferential selectivity for predominantly brain-expressed PDE1B over other PDE1 family members, and high selectivity for the PDE1 family over other PDE families and 65 other tested biologic targets. Oral administration of DSR-141562 at 10 mg/kg slightly elevated the cGMP concentration, and it potently enhanced the increase of cGMP induced by a dopamine D receptor agonist in mouse brains. The cGMP level in monkey cerebrospinal fluid was also elevated after treatment with DSR-141562 at 30 and 100 mg/kg and could be used as a translational biomarker. Since PDE1B is believed to regulate dopaminergic and glutamatergic signal transduction, we evaluated the effects of this compound using schizophrenia-related behavioral assays. DSR-141562 at 3-30 mg/kg potently inhibited methamphetamine-induced locomotor hyperactivity in rats, while it had only minimal effects on the spontaneous locomotor activity. Furthermore, DSR-141562 at 1-100 mg/kg did not induce any signs of catalepsy in rats. DSR-141562 at 0.3-3 mg/kg reversed social interaction and novel object recognition deficits induced by repeated treatment with an -methyl-D-aspartate receptor antagonist, phencyclidine, in mice and rats, respectively. In common marmosets, DSR-141562 at 3 and 30 mg/kg improved the performance in object retrieval with detour tasks. These results suggest that DSR-141562 is a therapeutic candidate for positive, negative, and cognitive symptoms in schizophrenia. SIGNIFICANCE STATEMENT: This is the first paper showing that a phosphodiesterase 1 inhibitor is efficacious in animal models for positive and negative symptoms associated with schizophrenia. Furthermore, we demonstrated that this compound improved cognitive function in the common marmoset, a nonhuman primate.
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