低酸素誘導エクソソームはmiR-1273f転写を介して肝細胞癌の増殖と転移を促進する

/ /

日本語AIでPubMedを検索

PubMedの提供する医学論文データベースを日本語で検索できます。AI(Deep Learning)を活用した機械翻訳エンジンにより、精度高く日本語へ翻訳された論文をご参照いただけます。

Exp. Cell Res..2019 12;385(1):111649. S0014-4827(19)30516-6. doi: 10.1016/j.yexcr.2019.111649.Epub 2019-09-25.

低酸素誘導エクソソームはmiR-1273f転写を介して肝細胞癌の増殖と転移を促進する

Hypoxia-induced exosomes promote hepatocellular carcinoma proliferation and metastasis via miR-1273f transfer.

You Yu
Zou Min
Zhou Zhihang
Mao Linhong
Ran Tao
Liu Yan
He Song

PMID: 31562861 DOI: 10.1016/j.yexcr.2019.111649.

抄録

エクソソソームは局所的な低酸素腫瘍微小環境内に存在し、細胞間でマイクロRNAを伝達することで、細胞間のコミュニケーションを効果的に媒介している。低酸素は肝細胞癌（HCC）など多くの腫瘍の進行に重要な役割を果たしていますが、HCCにおける低酸素誘導性エクソソームがHCC細胞にどのような影響を与えるのかは明らかになっていません。本研究では、低酸素環境下での HCC 細胞のエクソソーム産生量の増加が誘導され、これらのエクソソームが、低酸素環境下での HCC 細胞の増殖、遊走、浸潤性、上皮から間葉系への移行（EMT）を促進することを明らかにしました。これらのエクソソームを解析したところ、低酸素条件下ではmiR-1273fが高レベルで存在しており、このmiR-1273fがWnt/β-カテニンシグナル伝達を活性化するだけでなく、低酸素エクソソームの影響を直接HCC細胞内で再現する役割を果たしていることが明らかになった。さらに、Wnt/β-カテニン経路の阻害剤として知られるLHX6がmiR-1273fの標的であることを明らかにしました。以上の結果から、低酸素環境下ではHCC細胞がエクソソームの発現を増加させ、それが非低酸素細胞でのmiR-1273fの発現を促進し、LHX6を標的としたダウンレギュレーションにより、少なくとも一部ではHCCの悪性表現型を増強させることが可能であるという証拠が得られた。

Exosomes are present within the local hypoxic tumor microenvironment, where they are able to transfer microRNAs between cells, thereby, effectively mediating cell-cell communication. Hypoxia plays a pivotal role in the progression of many tumor types such as hepatocellular carcinoma (HCC), but how hypoxia-induced exosomes in HCC affect HCC cells remains uncertain. In the present study, we found that hypoxic conditions induced increased exosomal production by HCC cells, and these exosomes, in turn, enhanced the proliferation, migration, and invasiveness in addition to epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) in HCC cells under normoxic conditions. When we analyzed these exosomes, we found that miR-1273f were present at higher levels under hypoxic conditions, and we determined that this miRNA was responsible for directly replicating the effects of hypoxic exosomes within HCC cells, in addition to activating the Wnt/β-catenin signaling. We finally identified LHX6, which is a known inhibitor of the Wnt/β-catenin pathway, to be a miR-1273f target. These results, thus, provide evidence that hypoxic conditions can lead HCC cells to express increased exosomes that facilitate miR-1273f expression in normoxic cells, thereby enhancing their malignant phenotype at least in part by targeting LHX6 for downregulation.